173823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazol-származékot tartalmazó, orális adagolásra adagolásra alkalmas, stabil gyógyászati készítmény előállítására
3 173823 4 boáit nedvességben oldódó savas jellegű stabilizátort adunk, majd a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel orális adagolásra alkalmas tormában, előnyösen tabletta, bevonatos tabletta, több rétegű tabletta vagy kapszula alakjában 5 kikészítjük. Az (I) általános képletű hatóanyagokban X jelentése karboxil-csoport vagy valamely származéka, pl. kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport (pl. metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, n-propoxikar- 10 bonil-csoport stb.), karbamoil-csoport, helyettesített karbamoü-csoport (pl. egy vagy két kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített karbamoil-csoport) vagy hidroxámsav-csoport lehet. 15 Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósavval, kénsavval, ecetsawal, tej savval stb.) képezett addíciós sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer sói 20 alkilhalogenidekkel (pl. metilkloriddal, etiljodiddal stb.), dialkilszulfátokkal (pl. dimetilszulfáttal, dietilszulfáttal stb.) képezhetők. (I) általános képletű hatóanyagként előnyösen 25 l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metoszulfát alkalmazható. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a nem-kívánatos színeződés a tablettázásnál kialakuló heterogén diszperzió határfelületén adszorbeált 30 nedvesség pH-jának erősen savanyú irányban való eltolásával megakadályozható. E célból a tablettázás során a keverékhez a szilárd anyag felületén adszorbeált nedvességben oldódó savas jellegű stabilizátort adunk. Stabilizátorként savasan hidrolizáló többértékű ásványi savak savanyú szervetlen sóit (pl. nátriumdihidrogénfoszfátot, káliumdihidrogénfoszfátot, nátriumhidrogénszulfátot, káliumhidrogénszulfátot stb.) vagy gyenge szerves bázisokkal képezett hidrogénhalogenideket (pl. sósavas betaint) alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint stabilizátorként sósavas betaint használunk. A stabilizátort a készítmény összsúlyára számítva előnyösen 0,5-3%, különösen előnyösen mintegy 1% mennyiségben alkalmazzuk. Azt találtuk továbbá, hogy a növekvő nedvességtartalom már 2%-nál teljes mértékben lerontja a készítmény stabilitását. Megállapítottuk, hogy a készítmények stabilan csak meghatározott nedvesség alatt tarthatók el. Annak érdekében, hogy a készítmény megfelelően stabil legyen a különböző - 0,2-2,5%-ig — nedvességtartalmú minták hőterhelés után történt kvantitatív analitikai vizsgálata alapján a maximális nedvességtartalmat bevont tablettánál 1,0%, tablettánál 0,5%, kapszulánál 1,5%, köpenyes tabletta-kombinációknál 1% állapítottuk meg, amely mellett a készítmények lejárati ideje 5 év. A Probon tabletta nedvességtartalma és stabilitása közti összefüggést mutatja az alábbi táblázat: A tabl. nedv. tart. 1 hónapos hőterhelés hatására bekövetkező változás 40 °C 60 °C hatóanyag organohatóanyag organotartalom lept.vált. tartalom lept.vált. csökkenés csökkenés 0% 0,56% 0,99% 1.3% 0—1% enhye sárgulás minimális színmélyülés enyhe sárgulás enyhe sárgulás erős színmélyülés A táblázat adataiból látható, hogy hatóanyagtartalomban minimális változás csak 1% nedvességtartalom felett következik be. 55 Kapszula készítmény esetén a kapszula 8—12% nedvességtartalmából adódóan magasabb nedvességtartalommal kell számolnunk (kg 1,5%). Az alábbi táblázattal igazoljuk a találmányunk 60 szerinti eljárással előállítható készítményeknek a . stabilizátort nem tartalmazó tablettával szemben mutatott fokozott stabilitását. A stabilitás mértékéül a felvett nedvesség és az organoleptikus tulajdonságok változása szolgál 4 nap után. 65 Probon Probon +1% bétáin Ha % Org. % Org. 0 0 0 19 0 0 32 1,8 0,1 44 2,3 0,2 63 2,5 0,2 2
