173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
19 173807 20 5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(3-piperidino-propil)-biciklo[ 2,2,1 jheptán-2,3- endo-dikarbonsavimid Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy III képletű dikarbonsavimidként ekvimoláris mennyiségű lile képletű vegyületet alkalmazunk, és így jutunk a cím szerinti vegyülethez. 7. példa 8. példa 5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(3-metilamino-propil)-b ciklo[ 2,2,1 jheptán-2,3-endo- dikarbonsavimid-hidrokl őri d A) 5-Endo-[l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-indol-3-karboniloxi]-N-l3-[N’-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-N’-metil-amino]-propill-biciklo[2,2,l ]heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid 8,8 g (0,0215 mól) 2. példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml vízmentes piridinben, és az oldathoz 15 perc leforgása alatt, keverés közben, részletekben hozzáadunk 9,53 g (0,045 mól) klórhangyasav-triklóretilésztert. A reakcióelegy keverését 20 “C-on 20 percig folytatjuk, majd olajfürdőn 60—65 °C-ra történő melegítés után még 75 percig keverünk. A tiszta ámbraszínű oldatot ezután lehűtjük és vákuumban, 45 °C-on lehajtjuk az oldószert. A maradékot feloldjuk 300 ml metilénkloridban, előbb hideg vízzel, híg sósav-oldattal, megint vízzel, 5%-os nátriumkarbonát-oldattal és végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Magnéziumszulfát fölött történő szárítás és az oldószer elpárologtatása után 16 g ámbraszínű, gumiszerű anyagként 5-endo-[l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-indol-3-karboniloxi]- N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[2,2,l Jheptán- 2,3-en do- dikarbonsavimid és 5-endo-[l-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-indol-3-karboniloxi]- N-l3-[N’-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil(-N’-metil-amino-propil I- biciklo[2,2,1 jheptán-2,3--endo-dikarbonsavimid keverékét kapjuk. Ezt a keveréket jól elkeverjük kevés ecetsavanhidriddel, a kapott fehér szilárd anyagot átkristályosítjuk etilacetát-dietiléterből (a kevés oldhatatlan részt leszűrjük), és így 5,6 g (35%) cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 178-182 °C, bomlás közben. B) 5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(3-metilamino-propil)-biciklo[ 2,2,1 jheptán-2,3- -endo-dikarbonsavimid-hidrokl orid 1,95 g (0,00261 mól) A) pontban kapott vegyületet 100 ml 90%-os ecetsavban szuszpendálunk és 1 perc leforgása alatt keverés közben részletekben hozzáadunk 7 g cinkport (a reakció enyhén exoterm). A reakcióelegyet 20 °C-on 21 órát keverjük, a cinkfölösleget és a képződött sókat leszűrjük, a szűrőlepényt 30 ml 90%-os ecetsawal mossuk és a szűrletet 40 °C-on bepároljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, majd addig adagolunk 1 n nátriumhidroxid-oldatot, míg az oldat határozottan lúgossá válik. Ezután kétszer etilacetáttal extrahálunk, majd a szerves fázist vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és lepároljuk az oldószert. 0,833 g gumiszerű anyag marad vissza, amelyet 2 :1 arányú abszolút etanol-etiléter-elegyben feloldunk és sósavgázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen. Az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot jól elkeveijük kevés 3 :1 arányú etilacetát- abszolút etanol-eleggyel. így kapunk 0,622 g (55,4%) cím szerinti nyers hidrokloridot, op.: 243—247 °C, bomlás közben. A nyersterméket 3 : 1 arányú acetonitril-abszolút etanol-elegyben forraljuk és dietiléterrel hígítjuk, így kapunk két kristály frakció ban tiszta cím szerinti terméket, op.: 246—249 °C, bomlás közben. Elemanalízis: a C22H25N3O4 letre: • HC1 összegképszámított: C = 61,18%, N = 9,73%, H =6,07%, talált: C =60,98%, N = 10,06%. H =6,03%, 9. példa 5-Endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(3-amino-propil)-bicikl o[ 2,2, 1 jheptán- 2,3- -endo-dikarbonsavimid-hidrokl orid A) 5-Endo-hidroxi-biciklo[2,2,1 jheptán-2-endo-[N-(2'Ciano-etil)j-karbonsavamid-3-endo-karbonsav-7-lakton (VII képletű vegyület) 18,2 g (0,1 mól) II képletű lakton-sav (lásd az A) módszert), 150 ml tionilklorid és 250 ml, 4 csepp dimetilformamidot tartalmazó metilénklorid keverékét 60 °C-on 3 órát forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd benzolt adunk hozzá, amit vákuumban lepárolunk. A kapott savkloridot feloldjuk 350 ml metilénkloridban és élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 15,3 g (0,21 mól) 3-amino-propionitril 150 ml metilénkloridos oldatát. A keletkező reakcióelegyet 2 órát forraljuk visszafolyatás közben. Hűtés és az oldhatatlan részek leszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feliszapoljuk kis mennyiségű acetonitrilben és óvatosan étert adunk hozzá. Ily módon kristályos alakban 85,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 129-135 °C. A nyerstermék kis mennyiségét acetonitrilből átkris5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
