173807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-(indol-3-karboniloxi)-N-(kis omega-amino-rövidszénláncú alkil)-biciklo[2,2,1]-heptán-heptán-2,3-endo-dikarbonsavimid-származékok előállítására
5 173807 6 variációja a találmány körébe esik, például az n-propilén-, izopropilén- vagy az izobutilén-csoport. „Rövidszénláncú alkoxi-csoport” kifejezésen is mindig az 1—6 szénatomos alkoxi-csoportokat értjük. A „gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sók” alatt azokat a sókat értjük, amelyeket a találmány szerinti vegyületek szervetlen és szerves savakkal képeznek, és amelyek nem toxikusak. Ilyen savak például a sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, foszforossav, brómhidrogénsav, laurinsav, sztearinsav, palmitinsav, oleinsav, mirisztinsav, laurilszulfonsav, naftalinszulfonsav, linolsav vagy linolénsav. A találmány szerinti vegyületekkel közeli rokonságban vannak a 3 850 922 és 3 850 921 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek. E vegyületeket a VI általános képlet jellemzi — ahol R1, R2 vagy R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór-, bróm- vagy fluoratom, rövidszénláncú alkil-csoport, nitro-csoport, hidroxil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, n jelentése 2-4 és R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino-, N-rövidszénláncú-alkil-piperazino-, N-pirrolidino- vagy N-piperidino-csoportot. Ezek a vegyületek abban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy benzoilészter-származékok és nem indolil-karbonil-észterszármazékok. De ezek is a III általános képletű vegyületek észterei. A fent említett két Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás benyújtása után kiderült, hogy míg a VI általános képletű vegyületeknek, különösen a (+)-5-endo-benzoiloxi-N-(3-dimetilaminopropil)-biciklo[ 2,2,1 Jheptán- 2,3 -endo- dikarbonsavimid-hidrokloridnak — patkányok és egerek esetében - kiváló, továbbá közepes vagy hosszantartó antiaritmiás tulajdonságuk volt, addig emberekre alkalmazva a hatás időtartama csak igen rövid volt, főképpen az emberi szérumban talált észteráz következtében. Ennek oka nyilván az, hogy a VI általános képletű vegyületek igen gyorsan hidrolizálnak III képletű vegyületekké. E tény ismeretében megindult a kutatás olyan megfelelő vegyületek feltalálására, amelyek ellenállnak ennek az enzimatikus hidrolízisnek. Azt találtuk, hogy a megfelelő indol-3-karboniloxi-észterek — a találmány szerinti vegyületek — rezisztensek az in vivo hidrolízissel szemben. A találmány szerinti vegyületek, ezek optikai izomerjei, valamint a gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sók megfelelnek a fenti követelménynek. Előnyösek az in vivo hidrolízissel szembeni rezisztencia szempontjából a találmány szerinti vegyületek körébe eső la általános képletű vegyületek - ahol R1, R4, Rs, R6 és n jelentése a megadott és R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot, hidroxü-csoportot, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-csoportot —, és e vegyületek optikai izomerjei és e vegyületek, illetve optikai izomerek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói. Előnyös hatásúak azok az la általános képletű vegyületek - ahol R1, R4, Rs és R6 és n jelentése a megadott, R3 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-csoport —, és e vegyületek optikai izomerjei, és e vegyületek, illetve optikai izomerek gyógyászati szempontjából alkalmas savaddíciós sói. Ugyancsak előnyösek azok az la általános képletű vegyületek — ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, n, R4 és Rs jelentése a megadott, R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző nevezetesen jelenthetnek hidrogénatomot, vagy rövidszénláncú alkil-csoportot - és e vegyületek optikai izomerjei, és e vegyületek, illetve optika izomerek gyógyászati szempontból alkalmas savad díciós sói. Szintén előnyös hatásúak azok az la általáno; képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3 és RÉ jelentése hidrogénatom, n, R4 és R5 jelentése : megadott - és e vegyületek optikai izomerjei, és i vegyületek, illetve optikai izomerek gyógyászat szempontból alkalmas savaddíciós sói. Előnyösek továbbá azok az la általános képlett vegyületek - ahol R2, R3 és R6 jelentés« hidrogénatom, n jelentése 3, R1 jelentése hidrogén atom, R4 és Rs jelentése a megadott — és « vegyületek optikai izometjei, és a vegyületek illetve optikai izomerek gyógyászati szempontbó alkalmas savaddíciós sói. Különösen előnyösek azok a találmány szerint la általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3 és R6 jelentése hidrogénatom, n jelentése 3, R4 é: R5 jelentése azonos vagy különböző, nevezeteser jelenthetnek hidrogénatomot, metil-, etil- vagy izopropil-csoportot —, és e vegyületek optika izomerjei, és a vegyületek, illetve optikai izomerei gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói Ugyancsak különösen előnyösek azok az ír általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, R3 R4 és R6 jelentése hidrogénatom, n jelentése 3 é: R5 jelentése izopropil-csoport —, és e vegyületek optikai izomerjei, és a vegyületek, illetve optika izomerek sósavas sói. A legelőnyösebbek azok az la általános képlett vegyületek - ahol R1, R2, R3 és R6 jelentés« hidrogénatom, n jelentése 3, R4 és Rs jelentés« metil-csoport -, és e vegyületek optikai izomerjei és a vegyületek, illetve optikai izomerek sósavai sói. Igen előnyösek az I általános képletű vegyületek - ahol R*, R2, R3, R4, R5, R6 és n jelentése < megadott — tiszta, jobbraforgató izomerjei. Ugyancsak előnyösek az I általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, R3, R4, Rs, R6 és r jelentése a megadott — tiszta, balraforgató izomer jei. A találmány tárgyát képezi még a kardiáli: aritmia kezelésére alkalmas gyógyászati készít mények előállítási eljárása, amely szerint valamely i általános képletű vegyületet, e vegyületek optika izometjeit, vagy a vegyületek, illetve optika izomerek gyógyászati szempontból alkalmas savad 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
