173804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
5 173804 6 3. példa Klavulánsav-nátriumsó-O-metil -éter előállítása (A reakciót a C reakcióvázlat ábrázolja) 30 mg klavulánsav-benzilészter-O-metil-étert 3 ml tetrahidrofuránban oldottunk, 10 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk hozzá, és az elegyet 15 percig hidrogéneztük környezeti hőmérsékleten és nyomáson. Az elegyet ezután szűrtük, a szőriéihez 0,4 mg nátriumhidrogénkarbonát 0,5 ml vízzel készített oldatát adtuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot éterrel kezelve 15 mg amorf anyagot kaptunk, amely a cím szerinti vegyület volt. Infravörös spektrum: (káliumbromidos pasztilla) 1790, 1690, 1615 cm"1/ MMR spektrum: (D20) 3,07 (1H, dublett, J = 17 Hz, 60-CH), 3,27 (3H, szingulett, —OCH3), 3,54 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a—CH), 4,04 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH2OCH3), 4,87 (1H, triple«, J = 8 Hz, =CH-CH2), 4,93 (1H, szingulett, 3—CH), 5,69 5 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH). 4. példa Klavulánsav-metilészter-O-benzil-éter előállítása (A reakciót a D reakcióvázlat mutatja be) 300 mg klavulánsav-benzilésztert 25 ml metilénkloridban oldottunk, az oldatot —30 °C-ra hűtöttük, 5 csepp bórtrifluorid-éterátot és diazotoluol éteres oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük —30 °C hőmérsékleten, majd 3 x 25 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. 150 mg olajat kaptunk, amely klavulánsav-benzilészter-O-benzil-éter volt. Az olajat 5 ml tetrahidrofuránban oldottuk, és 20 percig hidrogéneztük 20 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében környezeti hőmérsékleten és nyomáson. Az elegyet szűrtük, és a szűrlethez diazometán éteres oldatát adtuk 0 °C-on. Az oldószert lepároltuk, és kromatografálással 30 mg színtelen olajat kaptunk, amely a cím szerinti vegyület volt Infravörös spektrum: (klorotorm): 1800, 1750, 1695 cm"1. MMR spektrum: (CDC13): 3,12 (1H, dublett, J = 17 Hz, 60-CH), 3,62 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a-CH), 3,89 (3H, szingulett, -C02CH3), 4,25 (2H, dublett, J = 8 Hz, =CH-CH20), 4,61 (2H, szingulett, -OCH2Rh), 5,02 (1H, széles triplett, J = 8 Hz, =CH-CH2), 5,18 (1H, multiple«, 3—CH), 5,82 (1H, dublett, J = 2,5 Hz, 5-CH), 7,49 5 (5H, szingulett, -OCH2Ph). [®]d° = +15° (c = 1,37, metand). A vegyület antibakteriális aktivitása in vitro: Mg/ml Staphylococcus aureus Oxford 15-31 Staphylococcus aureus Russel 8-15 Klebsiella aerogenes A. 500 0-laktamáz-gátlás : I50 üg/ml Escherichia coli JT4 0,8 Klebsiella aerogenes E70 0,8 Staphylococcus aureus Russel 0,005 5. példa Klavulánsav-benzilészter-0-(etoxi-karbonil-metil-éter előállítása (A reakciót az F reakcióvázlat mutatja be) 1,44 g klavulánsav-benzilésztert 100 ml száraz diklórmetánban oldottunk, és —30 °C hőmérsékleten hozzáadtunk az oldathoz 0,3 ml bórtrifluorid-éterátot. Az elegyhez 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 10 ml diklórmetánban oldott 2,90 g (5 ekvivalens) diazoecetsav-etilésztert, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük —30 és —10 °C között. Az elegyet ezután 3 x 50 ml 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szárítottuk, az oldószert szobahőmérsékleten lepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. 600 mg cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen daj formájában. Infravörös spektrum: (kloroform): 1800, 1745, 1695 cm'1. MMR spektrum: (CDC13): 1,29 (3H, triplett, J = 8 Hz, -C02CH2CH3), 3,00 (1H, dublett, J = 17 Hz, 60-CH), 3,50 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a—CH), 3,97 (2H, szingulett, —CH2COOEt), 3,90—4,50 (4H, összetett szerkezet, =CH-CH2 és C02CH2CH3), 4,79 (1H, triplett, J = 8 Hz, =CH-CH2), 5,14 (1H, széles szingulett, 3—CH), 5,23 (2H, szingulett, —C02CH2Ph), 5,72 (1H, dublett, 2,5 Hz, 5-CH), 7,37 5 (5H, szingulett, -C02CH2Ph). [ajp1 =+35,3° (c = 1,29, metanol). A vegyület (3-laktamáz-gátlása: I50 frg/ml Escherichia coli JT4 0,14 Klebsiella aerogenes E70 0,30 Staphylococcus aureus Russel 0,12 Proteus mirabilis C889 1,0 A vegyület antibakteriális aktivitása in vitro: jrg/ml Klebsiella aerogenes A. 500 Staphylococcus aureus Oxford 125 Staphylococcus aureus Russel 125 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
