173795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklusos vegyületek előállítására
5 173795 6 A kvaterner ammonium sókat, különösen a rövidszénláncú alkil-kvatemer ammonium sókat úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületeket egy alkilhalogeniddel, előnyösen metiljodiddal, metilbromiddal vagy metükloridda] reagálta tjük. Az I általános képletű vegyületek nitrogénoxidjait a szabad bázis hidrogénperoxiddal vagy persavval történő oxidálásával kapjuk. Az egyik vagy mindkét fenilgyűrűbe természetesen új szubsztit .mseket vezethetünk be vagy a meglevőket újakk;d helyettesíthetjük a fent leírt kondenzációs reakciók után. így például a jelenlevő hidroxil csoportot alkoxicsoporttá, a metoxicsoportot pedig hidr<. xücsoporttá alakíthatjuk. Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű szubsztituálatlan amint a szokásos módon, például egy alkilhalogeniddel történő reagál tatással alkilezhetjük. Erre a célra azonban rendszerint inkább a nitrogénatomot acilezzük, például savkloriddal vagy anhidriddel és ezt követőleg a kapott N-acil-származék ketocsoportját redukáljuk. A nitrogénatomon a metilcsoport bevezetésére előnyösen az Eschweiler-Clarke-féle módszert alkalmazzuk, amely abból áll, hogy formaldehid és hangyasav elegyét használjuk vagy alkalmas oldószerben, például acetonitrüben, formaldehiddel és nátrium-ciánobórhidriddel reagáltatjuk a vegyületet. Az R5 helyén nem hidrogénatomot tartalmazó 1 általános képletű szubsztituált amint a megfelelő, Rs helyén hidrogént tartalmazó, szubsztituálatlan aminná alakíthatjuk. Sokat használt módszer erre a célra az I általános képletű alkü-szubsztituált amin reakciója klórhangyasavészterrel vagy brómciánnal, majd a kapott terméket hidrolizáljuk. A találmány szerint előállított vegyületeket orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, előnyösen 0,01—10 mg/tskg napi dózisban adagolhatjuk. Alkalmas segédanyagokkal összekeverve szüárd dózisformákat, például pirulákat, tablettákat, kúpokat vagy drazsékat állíthatunk elő. segédanyagokkal összekeverve adott esetben kapszulákat is állíthatunk elő. Megfelelő folyadékok alkalmazásával oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában injekciós készítményeket is készíthetünk. Előnyösen azokat az I általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk, amelyeknél X jelentése oxigén- vagy -CH2 -csoport. Azok az I általános képletű vegyületek is előnyösek, amelyekben a benzolgyűrű egyáltalán nem szubsztituált, (Rj, R2, R3 és R4 mindegyike hidrogénatom) vagy amelyekben egy vagy mindkét benzolgyűrű egyszeresen vagy kétszeresen van helyettesítve. Az egyik vágj' mindkét benzolgyűrűn levő szubsztituensek közül előnyös a metücsoport, halogénatom vagy a metoxicsoport, különösen a 6-os és/vagy 12-es helyzetben, ha a D gyűrű hattagú és az 5-ös és/vagy 11-es helyzetben, ha a D gyűrű öttagú. Farmakológiai szempontból a legérdekesebb I általános képletű vegyületek azok a cisz- és transz-izomerek, melyekben a D gyűrű öttagú (m= 1) és azok a transz-izomerek, ahol a D gyűrű hattagú (m = 2). Az I általános képletű cisz- és transz-izomerek közül előnyösek azok a vegyületek, ahol X metüéncsoport vagy oxigénatom, m jelentése 1, R5 metücsoport és a benzolgyűrűk nem szubsztituáltak vagy előnyösen az 5-ös és vagy 11-es helyzetben metücsoportot tartalmaznak és azok az 1 általános képletű transz-izomerek, ahol m értéke 2. (A táblázat a 4. oldalon.) A táblázat rövid magyarázata:- a reszerpin antagonizmus tesztben és a reszerpin reverzibüis tesztben az antagonizmust az antidepresszáns hatás jelzésére használjuk.- ugyanabban a tesztben a facüitáció CNS (központi idegrendszer) depresszáns, szedatív hatásra mutat,- a „hot plate” tesztben a termális stimulus elleni védőhatás esetleges analgetikus, vagy CNS depresszáns (szedatív) hatásra mutat. A többi teszt eredményeit figyelembe véve a „hot plate” tesztben kapott pozitív hatás inkább a CNS depresszáns hatását mutatja a vegyületeknek, mint a lehetséges analgetikus hatást.- az apomorfinnal előidézett mászó tesztben észlelt erős gátló hatás a'lehetséges neuroleptikus hatás jelének tekinthető.- a kéményen keresztül történő menekülési tesztben mutatott hatás nyugtató hatásra vall. A példákban a következő számozásokat és nomenklatúrákat használjuk. Képlet Nomenklatúra 1 2,3,4,4a,9,13b-hexahidro-lH-dibenzo[l,2, 5,6]ciklohepta[3,4-c]piridin 2 X = 0 vagy S 1,2,3,4,4a, 13 b-hexahidro-dibenzo[2,3, 6,7]otj,epino- vagy -tiepino[4,5-c]piridin 3 2,3,4,4a,9,13b-hexahidro-lH-dibenzo[b,f]pirido[3,4-d]azepin 4 1,2,3,3a,8,12b-hexahidro-dibenzo[l,2, 5,6]ciklohepta[3,4-c]azepin 5 X = 0 vagy S 2,3,3a,12b-tetrahidro-l H-dibenzo[2,3, 6,7]oxepino[4,5-c]pirrol vagy -tiepino[4,5-c]pirrol 6 l,2,3,3a,8,12b-hexahidro-dibenzo[b,f]pirrol[3,4-d]azepin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
