173788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2-spiro[oxa-(vagy tia)-cikloalkil-pentán]-3-karbonsav-származékok előállítására
5 173788 6 Ha valamely XV általános képletű vegyület előállítása során kiindulási anyagként Z helyén védőcsoportot, előnyösen benzücsoportot hordozó I általános képletű vegyületet használunk, akkor a XV általános képletű vegyület szintézisének második lépéseként az említett védőcsoportot hidrogenolízis útján eltávolítjuk. Ilyen vonatkozásban ki kell emelnünk, hogy a XV általános képletű vegyületek előállításához használt kiindulási vegyületek kívánság szerint a találmány szerinti I általános képletű vegyületek vagy ezek sói vagy észterei lehetnek. Azt találtuk azonban kísérleteink során, hogy a hozam szempontjából bizonyos esetekben észterszármazékok, míg más esetekben a szabad savak használata előnyös. Közelebbről, ha R2 2-fenil-acetil- vagy 2-amino-2-fenil-acetilcsoportot jelent, akkor előnyös egy észterből, célszerűen a megfelelő benzilészterből kiindulni, majd utolsó lépésként a kapott benzilésztert a megfelelő XV általános képletű szabad savvá debenzilezni. Másrészt viszont ha R2 jelentése 5-metil-3-fenil-4-izoxazol-karbonilcsoport, akkor előnyös a megfelelő szabad savból kiindulni. Mindazonáltal nem szabad azt sem figyelmen kívül hagyni, hogy az I általános képletű vegyületeket minden esetben a megfelelő észterekből kapjuk, hiszen szintézisük során feltétlenül szükséges a savcsoport időleges védelme. Más szavakkal, az észtereknek a XV általános képletű vegyületek előállításához bizonyos esetekben szükséges savvá való konvertálása nem egy járulékos lépés, hanem az általános szintézisben egyszerűen végrehajtandó. Bizonyos esetekben az acilezést megelőzően, más esetekben pedig az acilezést követően hajtjuk végre. „Gyógyászatilag elfogadható só” alatt fémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy alumíniummal alkotott sók, ammóniumsók és aminsók értendők. Az utóbbiak közül kiemeljük a trialkilaminsókat és különösen a trietil-aminnal, prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-béta-fenetil-aminnal, L-efenaminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal, dehidroabietil-aminnal, N,N’-bisz-dehidroabietil-etiléndiaminnal és az N-(rövidszénláncú alkil)-piperidinekkel, például az N-etil-piperidinnel alkotott sókat, illetve általánosságban beszélve a Penicillin G [6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav] és a Penicillin V [6-(2-fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav] eddig ismertté vált sóit (lásd az Ullmann’s Encyklopadie korábban említett kötetének 653. oldalán). Ezek a sók a megfelelő szabad savakból önmagában ismert módon állíthatók elő. Ha a XV általános képletben R2 jelentése például 2-amino-2-fenil-acetilcsoport, akkor a megfelelő vegyületek előfordulhatnak gyógyászatilag elfogadható savakkal, például ecetsavval, citromsavval, borostyánkősawal, aszkorbinsawal, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsawal vagy foszforsavval alkotott savaddíciós sóik formájában is. A XV általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik baktérium-elleni szerekként, állati tápokhoz adalékanyagként, valamint az ember- és az állatgyógyászatban Gram-pozítív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzéses megbetegedések kezelésére hasznosíthatók. Ezeknek a vegyületeknek az antibakteriális hatásspektruma igen széles, így hatásosak mind Gram-pozitív, mint Gram-negatív baktériumokkal szemben, azonban különösen jelentős béta-laktamáz enzimet termelő Gram-negatív törzsekkel szemben való hasznosíthatóságuk. Farmakológiai tulajdonságok A XV általános képletű vegyületek különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumtörzsekkel szemben mutatott intrinsic (valóságos) biológiai hatásának bizonyítására számos összehasonlító kísérletet végzünk. Ezekben az összehasonlító kísérletekben referenciaanyagként Penicillin G-t [6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat], Oxacillín-t [6-(5-metil-3-feníl-4-ízoxalolíl-karboxamido)-2,2-dimetil- penám-3-karbonsav-nátrrurnsó], Ampicillin-t [6-(2-fenil-2-amino-acetamido)-2,2-dimetil- penám-3-karbonsavat], Methicillin-t [6-(2,6-dimetoxi-benzamido)2,2-dimetil- penám-3- -karbonsav-nátriumsót]- vagy 6-amirio-penicillánsavat (6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat) használunk. Az alábbiakban először a kísérletek során használt baktériumok eredetéről és jellemzőiről adunk ismertetést. A) Gram-pozitív baktériumtörzsek Staphylococcus aureus 6538 Gram-pozitív coccus, amely különösen érzékeny penicillinekkel szemben és amelynek ellenállóképessége csekély. így ez a Staphylococcus-törzs a species maximális érzékenységét reprezentálja. Staphylococcus aureus 52149 Gram-pozitív coccus, és receptorának intrinsic érzékenysége azonos az előző törzsével, azonban ugyanakkor ez a törzs olyan béta-laktamáz enzimet termel, amely a speciesre jellemző és amely ellenállóvá teszi a törzset a hidrolízisre érzékeny penicillinekkel szemben. B) Gram-netatív baktériumtörzsek Escherichia coli B Ez a törzs az Escherichia coli egyik jól ismert, gyűjteményben letétbe helyezett törzse, amely nagyon kis mennyiségű béta-laktamázt (mégpedig I. típusút) termel és egy igen érzékeny penicillinekre. Ami a béta-laktamázok osztályozását illeti, e célra a Richmond, M. H. és Sykes, R. B. által javasolt rendszert [Advances in Microbial Physiology, 9, 43 és 45 (1973)] alkalmazzuk. Escherichia coli B-ampi R Ez az előbb említett törzsnek általunk előállított mutánsa. Ugyanakkor ez a törzs az ős 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
