173787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(helyettesített)amino-spiro[oxa-(vagy tio)-cikloalkán-penám]-3-karbonsavszármazékok előállítására
15 173787 16 metil-diszilazánt adunk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, amikor is a szuszpenzióból gyorsan oldat lesz. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig 5 ml kloroform és 5 ml vízmentes dioxán elegyével felvesszük. 0 °C-ra való lehűtés után a kapott oldathoz 325 mg (0,00325 mól) trietilamin 1 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. A kapott oldathoz ezután 720 mg (0,00325 mól) 5-metil-3-fenil-4-izoxazolil-karbonil-klorid 3 ml kloroform és 3 ml dioxán vízmentes elegyével készült oldatát adjuk, az így kapott reakcióelegyet pedig 0 °C körüli hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, a kismennyiségű oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrlethez 2 ml etanolt adunk. Az így kapott elegyet 20 percen át keverjük, majd 414 mg (0,003 mól) 2-etil-vajsav-nátriumsó 5 ml izopropanollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután 2 órán át állni hagyjuk, majd 50 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá. Ekkor azonnal fehér csapadék jelenik meg, amelyet kiszűrünk. így 700 mg mennyiségben (47%) a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 198—203 °C olvadáspontú (bomlik) dihidrátot kapunk. Elemzési eredmények a C2,H20N3NaO6S • 2 HjO képlet alapján (molekulasúlya 501): számított: C =50,29%, H =4,79%, N = 8,38%, talált: C =50,20%, H =4,77%, N = 8,33%. Infravörös spektrum KBr-ban felvéve és cm"'-ben megadva: 3400 =NH és H20 2950 =CH2 és -CH3 1760 béta-laktámgyűrű ^CO csoportja 1645 amid-CO-csoport 1595 —COONa-csoport ^CO csoportja 764 690 monoszubsztituált fenilcsoport NMR (D20—DSS): p.p.m. Múl tipli-Integ-Attribució citás r ált ság 1,2-2,5 m 4 H két H2 és két H6, 2,65 s 3 H 5”-helyzetű -CH3 3,2—4,4 m 4 H két H3, és két H5 4,33 s 1 H h3 5,65 q (J = 4 cps) 2 H Hs és Hé 7,7 s 5 H egy fenilcsoport 7. referenciapélda 6-(2”,6”-Dimetoxi-benzamido)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’-(4H)-tiopirán]-3-karbonsav-benzilészter 2,5 g (0,0046 mól) 6-p-toluolszulfonátoamino-2’,3,,5’,6’-tetrahidro-spiro- [penám-2,4’-(4H)-tio-pirán]-3-karf jnsav-benzilészter (2. referenciapéldában említett módon állítható elő) 40 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 470 mg (0,0046 mól) trietil-amin 4 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk, amikor is a termék oldódik. A kapott oldathoz ezután egymásután 1,028 g 1(0,0051 mól) 2,6-dimetoxi-benzoil-klorid 8 ml diklómetánnal készült oldatát, majd 518 mg (0,0051 mól) trietil-amin 8 ml diklórmetánnal készült oldatát adagoljuk. Az így kapott oldatot ezután egymásután 0,05 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor is 2 g mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Dietiléterből végzett átkristályosítás után olvadáspontja 187-190 °C. Elemzési eredmények a C26H28N206S2 képlet alapján (molekulasúly = 528): számított: C = 59,0%, H = 5,30%, N = 5,30%, talált: C = 58,89%, H = 5,28%, N = 5,32%. Infravörös spektrum KBr-ban felvéve és cm'1-ben megadva: 3380 =NH 2850-ch3 1775 béta-laktámgyűrű = CO csoportja 1740 észt er-CO-cso port 1675 amid-CO-csoport 1515 amid-NH-csoport 695 monoszubsztituált fenilcsoport NMR (CDC13-TMS): p.p.m. Multipli- Integ-Attribució citás ráltság 1,6-3,1 m 8 H kétszer H2, H3, H. és H6, 3,82 s 6 H két metoxicsoport hidrogénatomjai 4,5 s 1 H h3 5,22 s 2 H benzilcsoport metiléncsoportja 5,5-6,1 m 2 H Hs és H6 6,5-6,8 m 3 H =NH + H3, és H5. 7,1-7,6 m 6 H egy fenilcsoport + H*,, Tömegspektrum = M+ m/e 528-nál, XXV képletű csoportra utaló jel m/e 308-nál 8. példa 6-(2”,6”-Dimetoxi-benzamido)-2,,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’-{4H)-tiopirán]-3-karbonsav-nátriumsó a ve8yűlet az 1. példában ismertetett eljárással állítható elő. Olvadáspontja 180—200 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
