173787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(helyettesített)amino-spiro[oxa-(vagy tio)-cikloalkán-penám]-3-karbonsavszármazékok előállítására
7 173787 8 mint az ember- és az állatgyógyászatban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzéses megbetegedések kezelésére hasznosíthatók. Ezeknek a vegyületeknek a baktériumelleni hatásspektruma igen széles, így hatásosak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben, azonban különösen jelentős béta-laktamáz enzimet termelő Gram-negatív törzsekkel szemben való hasznosíthatóságuk. A találmányt közelebbről az alábbi referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. referenciapélda 6-(2”-Fenil-acetamido)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’-(4H)-pirán]-3-karbonsav-benzüészter Szobahőmérsékleten keverés közben 1,56 g (0,003 mól) 6-p-toluolszulfonátamino-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro- [penám-2,4’-(4H)-pirán]-3-karbonsav-benzilészter (számú magyar szabadalmi leírás 13. referenciapéldájában ismertetett módon állítható elő) 100 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához egyszerre hozzáadjuk 303 mg (0,003 mól) trietil-amin 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát, amikor is a penám-karbonsav-származék pillanatszerűen feloldódik. A reakcióelegyet ezután 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd váltakozóan kis adagokban lóra leforgása alatt hozzáadjuk 510 mg (0,0033 mól) fenil-acetil-klorid 10 ml diklórmetánnal és 335 mg (0,0033 mól) trietil-amin 10 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet még 2 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 0,05 n sósavoldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból vagy dietiléter és hexán 1 :3 arányú elegyéből átkristályosítjuk, amikor is 1,32 g (94,4%) mennyiségben a 130 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C25H26N2O5S képlet alapján (molekulasúly 466): számított: C =64,37%, H =5,58%, N = 6,00%, talált: C =67,40%, H =5,18%, N = 6,30%. Infravörös spektrum KBr-ban felvéve és cm'1-ben megadva: 3240 ^NH 3040 2940 sCH és =CH2 2830 1772 béta-laktámgyűrű =CO csoportja 1635 amidcsoport =CO csoportja 725 monoszubsztituált fenilcsoport 688 NMR-spektrum [CDCl3-ban felvéve, belső standardként tetrametil-szilánt (továbbiakban: TMS) használva] p.p.m. Multiplicitás Integráltság Attribució 1-2,10 m 4 H két H2, és két H, 3-4,10 m 4 H két H3, és két H 3,64 s 2 H fenilacetilcsoport metiléncsoportja 4,53 s 1 H h3 5,17 s 2 H benzilcsoport metiléncsoportja 5,57 q (J = 4 cps) 1 * H Hs és H6 6 m 1 H =NH 7,35 s 10 H két fenilcsoport (m = multiplett, s = szingulett, q = kvartett.) 2. referenciapélda 6-(2”Fenil-acetamido)-2’,3’,5’,6’-tetrahidro-spiro[penám-2,4’-(4H)-tiopirán]-3--karbonsav-benzilészter A cím szerinti vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. referenciapélda szerinti vegyületet, de értelemszerűen 6-p-toluolszulfonátoamino-2’,3’,55,61- -tetrahidro-spiro- [penám-2,4’-(4H)-tiopirán]-3-karbonsav-benzilészterből (az ...........sz. magyar szabadalmi leírás 14. referenciapéldájában ismertetett módon állítható elő) indulunk ki. A kapott nyers termék dietiléterből végzett átkristályosítása után 56%-os hozammal a 138—141 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C25H26N2O4S2 képlet alapján (molekulasúly =482): számított: C = 62,20%, H = 5,40%, N = 5,81%, talált: C =62,01%. H =5,45%, N = 5,80%. Infravörös spektrum KBr-ban felvéve és cm'1-ben megadva: 3260 =NH 3035 2900 =CH és =CH2 1785 béta-laktámgyűrű CO-csoportja 1760 észter-CO-csoport 1650 amid-CO-csoport 1530 amid-NH-csoport 730 monoszubsztituált fenilcsoport 695 monoszubsztituált fenilcsoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
