173787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(helyettesített)amino-spiro[oxa-(vagy tio)-cikloalkán-penám]-3-karbonsavszármazékok előállítására
3 173787 4 nám-származékot alakítunk ki, akkor ezeknek a vegyületeknek a baktériumellenes hatása legalább olyan mértékű, mint a megfelelő 2,2-dimetil-penám-3-karbo:.oav-származékoké, viszont ugyanakkor béta-laktamáz enzimet termelő Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásuk sokkal kedvezőbb, mint a megfelelő 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékoké, tekintettel arra, hogy az 1 általános képletű vegyületek ellenállóbbak a béta-laktamáz enzimek laktámgyűrűt hasító hatásának. A leírásban használt nomenklatúra megfelel a Stoddley által a korábban említett szakirodalmi publikáció 102-103. oldalain ismertetett nomenklatúrának, így a „penám” kifejezés alatt a XXI képletű gyűrűrendszer értendő. Az I általános képletű vegyületek tehát a természetes penicillinekkel analógok, de a penám-gyűrű 2-helyzetében egy oxa- vagy tiaalkilén-lánccal vannak helyettesítve, amely lánc a 2-helyzetű szénatommal egy heterociklust alkot. így tehát ezek a vegyületek — miként említettük — olyan spirovegyületek, amelyeket a penámgyűrű és egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített monociklusos heterociklus alkot. Az utóbbi kénatomja adott esetben egy oxigénatommal oxidálva lehet. Miként említettük, a penám-gyűrű 6-helyzetében levő szénatomhoz kapcsolódó nitrogénatom R2 csoporttal lehet helyettesítve. így például ha R2 2-fenil-acetilcsoportot jelent, akkor az I általános képletű vegyületek a Penicillin G-hez [6-(2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav], ha R2 2-amino-2-fenil-acetilcsoportot jelent, akkor az I általános képletű vegyületek az Ampicillinhez [6-(2-fenil-2-amino-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav], ha R2 5-metil-3-fenil- 4-izoxazolil-karbonilcsoportot jelent, akkor az I általános képletű vegyületek az Oxacillin-hez [6-(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil-karboxamido)- 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsó] és ha R2 2,6-dimetoxi-benzoilcsoportot jelent, akkor az I általános képletű vegyületek a Methicillin-hez [6-(2,6-dimetoxi - benzami do)-2,2- dimetil-penám-3- -karbonsav-nátriumsó] hasonlóak. Szakember számára érthető, hogy az I általános képletben a 3-, 5- és 6-helyzetű szénatom aszimmetrikus, így az I általános képletű vegyületek nyolcféle izomer formájában fordulhatnak elő. A nyolcféle izomer 4 racém diasztereoizomer párba sorolható. Az előállítási reakciómechanizmus azonban olyan, hogy a valóságban csak három, ún. alfa-, béta- és gamma-racemát képződik. Az alfa-racemátot - amelynek konfigurációja megfelel a természetes penicillinekének, vagyis a 3-helyzetű szénatomnál a konfiguráció S és az 5- és a 6-helyzetűnél R - előnyösen ebből a keverékből elkülönítjük. Az X helyén kén- vagy oxigénatomot, és R2 helyén 2-fenil-acetU-, 2-amino-2-fenil-acetil-, 5-metil-3-fenil-4- izoxazolil-karbonil vagy 2,6-dimetoxi-benzoilcsoportot hordozó, illetve n = 1 vagy 2 és m = 1 vagy 2 értékű I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 6-amino-spiro[oxa-(vagy tia)-cikloalkán-penám]-3-karbonsavat — ahol n, m és X jelentése az itt megadott - vagy ennek valamelyik sóját vagy észterét valamely R2OH általános képletű monokarbonsav - ahol R2 jelentése az itt megadott - valamelyik halogenidjével vagy pedig e karbonsav egy másik reakcióképes származékával acilezzük. Az acilezéshez savhalogenidként előnyösen fenil-acetil-kloridot, 2-fenil-giicil-kloridot, 5-metil-3-fenil-4-izoxazolil-karbonil-kloridot vagy 2,6-dimetoxi-benzoil-kloridot használunk. II általános képletű vegyületek 6-helyzetű primer aminocsoportjának acilezésére alkalmas további acilezőszerként megemlíthetjük például a megfelelő savanhidrideket, beleértve a vegyes savanhidrideket és különösen az erős savakkal, például szénsav rövidszénláncú alifás észtereivel, alkil-szulfonsavakkal, aril-szulfonsavakkal és térbelileg kifejezetten gátolt savakkal, így például difenil-ecetsawal alkotott vegyes savanhidrideket is. Felhasználhatók továbbá acilezőszerként a megfelelő azidok. reakcióképes észterek és tioészterek (például a megfelelő p-nitro-fenolátok, 2,4-dinitro-fenolátok, tiofenolátok és tioacetátok), de további alternatív út az is, hogy valamely II általános képletű vegyülettel magát a szabad savat kondenzáljuk azt követően, hogy az utóbbit reakcióképessé tettük p é 1 d ául kló rme fiién- dime til-ammónium-kl őri ddal reagáltatva [lásd az 1 008 170 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást, illetve a Novak és Weichet: Experientia, XXI, 6, 360 (1965) szakirodalmi helyet], vagy egy enzimmel kezelve, vagy egy N,N’-karbonil-diimidazollal vagy egy N,N’-karbonil-ditriazollal (lásd a 967 108 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást) vagy egy karbodiimiddel, például N,N’-dicildohexil-karbodiimiddel (lásd a későbbiekben a 4. és 5. referenciapéldát, N,N’-diizopropil-karbodiimiddel vagy N-ciklohexil-N’-(2-morfolino-etil)-karbodiimiddel [Sheenan és Hess: J. A. C. S., 77, 1067 (1955)] vagy egy alkinil-aminnal [Buijle és Viehe: Angew, Chem. International Edition, 3, 582 (1964)] vagy egy ketén-iminnel [Stevens és Műnk. J. A. C. S., 80, 4065 (1958)] vagy egy izoxazóliumsóval [Woodward és munkatársai: J. A. C. S., 83, 1010 (1961)] rea^ltatva: Savhalogenidek helyett használhatjuk továbbá a megfelelő azolidokat is. Ha valamely I általános képletű vegyület előállítása során kiindulási anyagként valamely II általános képletű vegyület valamelyik észterét, előnyösen benzilészterét használjuk, akkor a szintézis során képződő észtert hidrogenolízis útján a megfelelő savvá alakítjuk. Ezeknek az észtereknek ugyanis a baktériumelleni hatása igen gyenge, így ezért köztitermékekként hasznosíthatjuk őket a megfelelő szabad savak, illetve sók előállításához. A találmány szerinti eljárásban tehát kiindulási anyagként a II általános képletű vegyületek vagy ezek sói vagy észterei egyaránt hasznosíthatók. Azt találtuk azonban kísérleteink során, hogy a hozam szempontjából bizonyos esetekben észterszármazékok, míg más esetekben a szabad savak használata előnyös. Közelebbről, ha R2 2-fenil-acetil-, 2-amino-2-fenil-acetil- vagy 2,6-dimetoxi-benzoilcsoportot jelent, akkor előnyös egy észterből, előnyösen a megfelelő benzilészterből kiindulni, majd az utolsó lépésként a kapott benzüésztert a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
