173786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,11-dihidro-5H-pirido [2,3-b] [1,5]benzodiazepin-6-onok előállítására
9 173786 10 3. táblázat Anyag Adag A váladékmennyiség %-os 7/kg változása A 5 +114 0,5 + 80 K 0,5 +113 J 0,5 + 108 Az 1. táblázatból látható, hogy az I általános képletű vegyületeknek a tengerimalacokon kísérleti úton kiváltott asztmával szemben adagtól függő broncholitikus hatásuk van, amely nagyságrendileg megegyezik vagy felülmúlja az orciprenalint. Az új vegyületek egyetlen adatja lényegesen hosszabb ideig hatásos, mint az ismert orciprenalin. A hatás elhúzódása miatt az akut toxicitás némileg magasabb, mint az orciprenaliné, de ez az abszolút terápiás szélesség szempontjából jelentéktelen. Az új vegyületek az orciprenalintól alapvetően a szívre való mellékhatásuk alapján különböznek. A 2. táblázatból látható, hogy az orciprenalin már nagyon kis adagban is, mint jellegzetes /3-mimetikum, a szívfrekvenciára pozitív kronotróp hatást fejt ki, ez az I általános képletű vegyületeknél a számításbaj övő adagtartományban teljesen hiányzik. Csak nagy adagokban okoznak mérsékelt bradikardiát, azaz az orciprenalinnal ellentétes hatást. Ezenkívül néhány I általános képletű vegyületnek broncholitikus hatásán felül már kis adagban is kifejezett szekretolitikus hatása van, amely az orciprenalinnál hiányzik. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 1 l-(3-Dietilaminopropil)-6,l l-dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 4,52 g (0,02 mól) 6,1 l-dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ont, 7,0g (0,175 mól) porított nátriumhidroxidot, 50 ml acetont és 12 ml 3-dietilaminopropilkloridot 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón leszívatjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot ecetsav és éter elegyével kirázzuk, a savas vizes fázist tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a kivált olajat éterrel extraháljuk. Ezután az étert elpárologtatjuk, és a maradékot desztilláljuk. A kapott 1 l-(3-dietilaminopropil)-6,l l-dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][l ,5]- benzodiazepin-5-on forráspontja 0,14 torr nyomáson 198—200°. Kitermelés 76%. A bázist dioxánban feloldjuk, majd tömény sósavval a hidrokloridot kapjuk. Olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 206—208°. Ugyanezt a terméket kapjuk, ha a nátriumhidroxidot káliumhidroxiddal vagy káliummetiláttal helyettesítjük. 2. példa Az 1. példában kapott vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk: a) 22,6 g 6,1 l-dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ont feloldunk 225 ml dimetüformamidban, hozzáadunk 5,25 g 80%-os nátriumhidridet ásványolajban, és 45 percig 60°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük 20°-ra, hozzáadunk 17,1 ml trimetilénbrómkloridot, és további 30 percig 20°-on keverjük. Ezután hozzáadunk 1 liter metilénkloridot, 3 ízben 100—100 ml vízzel mossuk, és a szerves fázist melegítés nélkül vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografálással kovasavgélen kloroform és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluálva tisztítjuk, majd 94%-os etanolból kristályosítjuk. 10,5 g ll-(3-klórpropil)-6,ll-dihidro-6- -metil-5 H-pirido[ 2,3-b][ 1,5]- benzodiazepin-5-ont kapunk. Olvadáspontja 102-103,5°. b) 10,0 g fenti klórpropil-vegyületet 20 ml dietilaminnal 100 ml dimetüformamidban 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztüláljuk, a maradékot éterben feloldjuk, és híg ecetsavval extraháljuk. A savas-vizes fázist tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és az olajként kiváló bázist éterrel extraháljuk. Desztülálás után 1,1 g 11 -(3-dietilaminopropil)-6,ll -dihidro-6-metü-5H-pirido [2,3-b ][1,5]- benzodiazepin-5-ont kapunk. Olvadáspontja 0,12 torr nyomáson 196-199°. Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: I l-[3-(N-etü-izopropUamino)-propü]-6,l 1- -dihidro-6-metil-5H-pirido[2,3-b][ 1,5 ]benzodiazepin-5 -on, fp.0)05 185-187°, II -(3-diizopropilaminopropü)-6,11 -dihidro-6-metü-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]-benzodiazepin-5-on, fp-o,o8 200-203°, 6,11-dihidro-l l-(2-dimetüaminoetü)-6-metü-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, fp-o.or 163-164°, 6,11 -dihidro-11 -(3-dimetüaminopropü)-6-metü-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on, fp-o,03 180—183 , 6,1 l-dihidro-6-metU-l l-(3-metüaminopropü)-5 H-pirido[ 2,3-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-5-on, fP-o,os 182 , 114f3-etüaminopropü)-6,l l-díhidro-6-metü-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on, fp-0,12 193-195°, j 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
