173740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azo-dihidro-prosztaglandin-A-származékok előállítására
3 173740 4 vagy a IX általános képletű vegyület észterezését és az R4 védőcsoport lehasítását egy lépésben végezzük, a kapott új XI általános képletű alkohol-származékot — ahol R1, R2, m és n jelentése a fenti — oxidáljuk, a keletkező új XII általános képletű aldehid-származékot - ahol R1, R1, m és n jelentése a fenti - valamely XIII általános képletű foszfonát-származékkal - ahol R3 jelentése a fenti és R8 jelentése 1-4 szénatomos egyenes alkil-csoport — reagáltatjuk, az így keletkező új XIV általános képletű vegyület- ahol R1, R2, R3, m és n jelentése a fenti - keton-karbonil-csoportját redukáljuk, és adott esetben a szabad karbonsav-származékot vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmas fém-, amin- illetve ammónium-sóját képezzük, vagy b) valamely új IV általános képletű éter-származékot - ahol R1 és R4 jelentése a fenti - valamely V általános képletű bázis — ahol Me és B jelentése a fenti — jelenlétében valamely XV általános képletű alkinil-dihalogeniddel - ahol Hal1 jelentése brómatom, Hal2 jelentése klóratom, vagy Hal1 jelentése jódatom és Hal2 jelentése brómatom, vagy Hal1 jelentése jódatom és Hal2 jelentése klóratom, és m és n jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott új XVI általános képletű vegyületet — ahol R1, R , Hal2, m és n jelentése a fenti - alkálifém-cianiddal reagáltatjuk, a keletkező új XVII általános képletű ciano-alkin-származékot - ahol R1, R4, m és n jelentése a fenti — bázisos közegben hidrolizáljuk, a kapott új XVIII általános képletű alkin-karbonsav-származékot — ahol R1, R , m és n jelentése a fenti — észterezzük, a keletkező új XIX általános képletű észterszármazékról - ahol R1, R4, m és n jelentése a fenti és R2 jelentése a II általános képletnél megadottal azonos — savas körülmények között lehasítjuk az R4-védőcsoportot, vagy a XVIII általános képletű vegyület észterezését és az R4 védőcsoport lehasítását egy lépésben hajtjuk végre, vagy a XVII általános képletű vegyület ciano-csőportját savas közegben közvetlenül észter-csoporttá alakítjuk és egyúttal lehasítjuk az R4 védőcsoportot, és a kapott új XX általános képletű alkohol-származékot - ahol R1, m és n jelentése a fenti és R2 jelentése a II általános képletnél megadottal azonos - hidrogénezzük, a keletkező új XI általános képletű alkohol-származékot - ahol R1, m és n jelentése a fenti és R2 jelentése a II általános képletnél megadottal azonos — oxidáljuk, és a továbbiakban az a) eljárásváltozat szerint járunk el. A találmány szerinti új vegyületeknek prosztaglandin-szerű hatásuk van. Luteolitikus, gyomornedvkiválasztást-gátló, bronchospazmolitikus és/vagy vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmány szerinti vegyületek továbbá felhasználhatók közbenső vegyületekként egyéb, prosztaglandin-hatású vegyületek előállításához. A találmány szerinti vegyületek újak. Csak olyan analóg vegyületek ismertek, ahol az 5-tagú gyűrű két nitrogénatomot tartalmaz, és az oldalláncok mindkét esetben a nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak (2 323 193 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat). A természetes prosztaglandinok szénváza általában 20 szénatomos. Különböznek a hidroxil-csoportok és a kettős-kötések számában. Mivel egyszerre számos fiziológiai hatással rendelkeznek és felezési idejük a szervezetben csak igen csekély, ezért terápiái alkalmazásuk korlátozott. Egyre nagyobb jelentőségű tehát a kutatás az olyan prosztaglandinok irányában, amelyeknek nagyobb a felezési idejük. A találmány szerinti új vegyületekben R1 előnyös jelentése 1—4 szénatomos egyenes láncú alkil-csoport, valamint izopropil- és terc-butil-csoport, R2 előnyös jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R3 előnyös jelentése 3-7 szénatomos alkil-csoport, cikloheptil-csőport. a) eljárásváltozat: A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező II általános képletű, 4-es helyzetben karbonsav-származék csoportot tartalmazó pirrolidon-származék — ahol R1 és R2 jelentése a megadott — az itakonsavból, illetve ennek észteréből és primer aminból állítható elő [P.L. Paytasch, E. Sparrow és J.C. Cathe, J.Am. Chem.Soc. 72, 1415 (1950), R. Anschütz és F. Reuter, An.. 254, 129 (1889)] 0. Scharfenberg, Ann. 254, 149 (1889)]. Az itakonsavból kiinduló reakciót előnyösen vizes oldatban, 100-200 °C közötti hőmérsékleten végzik. Az itakonsav-észter reakcióit viszont előnyösen valamely szerves oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy benzolban végzik, 0-80 °C hőmérsékleten. Az első esetben a 4-hidroxi-karbonil-pirrolidon-származékokhoz jutunk, amelyeket a további lépés miatt először ismert módon észterré kell alakítani. A második esetben közvetlenül a kívánt észterek keletkeznek. A találmány szerinti eljárás azzal kezdődik, hogy a II általános képletű 4-alkoxikarbonil-pirrolidon-származékokat — ahol R1 és R2, jelentése a megadott —az új III általános képletű 4-hidroximetil-pirrolidon-származékokká - ahol R1 jelentése a megadott - alakítjuk, katalitikus hidrogénezés vagy komplex fém-hidridek segítségével. Hidrogénező katalizátorként alkalmazhatunk számos fémet és nemesfémet, például csontszénre adszorbeált Raney-nikkelt, réz-krómoxidot vagy ruténiumoxidot. A hidrogénezést általában 100—250 °C, előnyösen 140—180 °C hőmérsékleten és 150-250 atm nyomáson végezzük valamely alkalmas oldószerben. Oldószerként előnyösen alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropánok vagy étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. A redukció lefolyását vékonyrét eg-kromatográfiával követjük (95 :95 arányú kloroform-etanol). A molekulában levő esetleges kettős-kötések is hidrogéneződnek ilyen körülmények között. A komplex fém-hidrides redukciót előnyösen lítium-bór-hidriddel végezzük valamilyen éterben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
