173739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotiazin-származékok előállítására
A (II). (IV) és (VII)-(XV) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Az (I) általános képletü vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és reumaellenes hatással rendelkeznek. Ezen értékes farmakológiai tulajdonságokat standard-módszerek segítségével határozzuk meg, így pl. az ismert kaolin-talp ödéma teszttel patkányon. E teszt során a patkányok jobb oldali hátsó talpán 0,1 ml 10%-os kaolin-szuszpenzió (bolus alba) befecskendezésével akut helyi gyulladást idézünk elő. A teszt-vegyületet orálisan adagoljuk és az alábbi paramétereket határozzuk meg: 1. Talp átmérője mm-ben (a gyulladás hevességének mértéke). 2. A talpra kifejthető nyomás (g-ban, mint a fájdalomküszöb kifejezője). Félórával a kaolin-injekció előtt és 3,5 órával azután a tesztvegyületet beadjuk és a fenti paramétereket 4 órával a kaolin-injekció után mérjük. Az odémagátló hatást a kezeletlen és a teszt-vegyülettel kezelt állatok ödéma-intenzitás különbségére vonatkoztatott százalékban, míg az anti-nociceptikus hatást a fájdalomküszöb %-os emelkedésében fejezzük ki. A fenti teszt során a 4-hidroxi-2-metil-N-2-tiazolil-2H-tieno[2,3-e]-l ,2-tiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid (LD50 900 mg/kg p.o. egéren) 3 mg/kg p.o. dózisban 27%-os ödémagátlást és 4%-os fájdalomküszöbemelkedést mutat, míg 10 mg/kg p.o. dózisban 44%-os ödémagátlást és 23%-os fájdalomküszöbe melkedést idéz elő. Az (I) általános képletü vegyületek kvalitatíve a gyógyászatban jól ismert és használatos fenilbutazonhoz hasonló hatást mutatnak. Az (I) általános képletü vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeál ószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 52,1 g foszforpentakloridot 600 ml vízmentes széntetrakloridban oldunk és forrásig melegítünk, majd 3 óra alatt 15,8 g 3-hidroxi-2-metoxi-karbonil-tiofén és 200 ml széntetraklorid oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet 13 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a széntetrakloridot ledesztilláljuk és a reakcióelegyet vákuumban csaknem teljesen szárazra pároljuk. A maradékhoz hűtés közben 450 ml vizet csepegtetünk, majd felforraljuk és lehűlni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük és 25 g nátriumhidrogénkarbonát és 10 g aktívszén vizes oldatával felfőzzük, a szenet leszűrjük és a lehűtött oldatot sósavval megsavanyítjuk. A kapott 3-klór-tiofén-2-karbonsav 185—186 °C-on olvad. Kitermelés: 27,3 g. 8.6 g 3-klór-tiofén-2-karbonsavat üvegautoklávban 2,1 g nátriumhidroxid és 23 ml víz oldatában oldunk, majd 5,6 g nátriumhidrogénszulfít és 16 ml víz oldatát adjuk hozzá, az oldatot 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal éppen meglúgosítjuk. Ezután 0,43 g kuprokloridot adunk hozzá és 16 órán át 143 °C-on melegítjük. Lehűlés után a vörös rézoxidot szűrjük, 7 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. Ekkor a reagálatlan kiindulási anyag kiválik, melyet metilénkloridos kirázással eltávolítunk. A savas oldathoz melegítés közben 12 g káliumkloridot adunk, majd 0 °C-ra hűtjük. A 3-szulfo-tiofén-2-karbonsav-káliumsója színtelen kristályok alakjában kiválik. 8.2 g 3-szulfo-tiofén-2-karbonsav-káliumsót 50 ml vízben oldunk. Az oldatot ioncserélő oszlopon átfolyatjuk, majd vízzel addig mossuk, míg az átfolyó folyadék pH-ja 5. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a 3-szulfotiofén-2-karbonsavból álló kristályos maradékot kevés vízből átkristályosítjuk. 7.6 g 3-szulfo-tiofén-2-karbonsavat 140 ml vízmentes metanolban és 65 ml vízmentes kloroformban oldunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióban képződő vizet töltetes kolonnán (1 m) kloroform-metanol-víz terner azeotrop elegy alakjában ledesztilláljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A metanol nyomok eltávolítása céljából a maradékot 100 ml kloroformmal elegyítjük, majd normál nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó, 3-szulfo-tiofén-2-karbonsavmetilészterből álló barna olaj lehűléskor azonnal kristályosodik. A kristályok higroszkóposak és levegőn szétfolynak. 7,4 g nyers 3-szulfo-tiofén-2-karbonsavmetilésztert 50 ml tionilkloridban oldunk és 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradó, 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilészterből álló világossárga olajat petroléteres kezeléssel kristályosítjuk. 20 g 3-klórszulfonil-tiofén-2-karbonsavmetilésztert vízmentes kloroformban oldunk, majd 10 perc alatt 21 g szarkozinmetilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy 50 °C-ra felmelegszik. A reakcióelegyet 20 perc múlva lehűtjük, vízzel, 0,5 n sósavval és hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 3-(N-karboetoilmetil-N-metilszulfamoil) -tiofén-2-karbonsavmetílészterből álló maradékot etanolos kezeléssel kristályosítjuk. Op.: 84-85 °C. Kitermelés: 13,2 g. 13.2 g 3-(N-karboetoil-metil-N-metil-szulfamoil)-2-karbonsavmetilésztert hidegen 42 ml 1 n metano-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
