173723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depresszióellenes új 3-ariloxi-3-fenilpropilaminok előállítására
19 173723 20 imipramint és N-demetilimipramint alkalmazunk, mivel Meek és mtsai. (az említett helyen) előzőleg kimutatták, hogy ezek a hatóanyagok képesek megakadályozni az agy-szerotoninnak a 4-klór-metamfetamin által okozott csökkenését. 3.táblázat Hatóanyag neve Agy-szerotonin szint mcg/g nincs 0,33 ±0,02 N-metil-3-(trifluormetilfenoxi)-3-fenil pro pilamin-oxalát 0,69 ± 0,02 klórimipramin 0,45 ±0,03 demetilimipramin 0,44 ±0,03 sóoldat kontroll 0,70 ±0,02 Ahogy a 3. táblázatból látható az N-metil-3- -(p-trifluormetilfenoxi)-3-fenilpropilamin-oxalát-só megakadályozza a 4-klór-metamfetamin befecskendezése által okozott szerotonin-csökkenést, az agy-szerotonin-szintek nem különböztethetők meg a kontroli-patkányok szintjétől, amelyek nem kaptak hatóanyagot tartalmazó szereket. A megfelelő tercier- és primer-amin-származékok, az NJ9-dimet i 1 - 3 - ( p-t r ifluormetilfenoxi)-3-fenilpropilaminoxalát és a 3-(p-trifluormetilfenoxi) -3-fenilpropilamin-oxalát hasonló eredményeket adnak. A szekunder-amin szintén megakadályozza az a-etil-4-metil-m-tiramin beadása útján előidézett szerotonin-csökkenést az agyban, de nem gátolja meg a norpinfrin-szint csökkenését. A jelenleg kereskedelmi forgatómban levő triciklusos depresszióellenes szerek gátolják monoaminoknak az agyidegsejtek által történő felvételét, ezek legtöbbje nagyobb mértékben akadályozza a norpinfrin-felvételt. Kivételt jelentenek az előzőleg említett p-trifluormetil-származékok, a dimetilamino-, monometilamino- és helyettesítetlen amin-származékok, amelyek sokkal hatásosabbak a szerotonin-felvétel akadályozása terén, mint a norpinfrin-felvétel gátlása tekintetében. így, bár a találmány szerinti vegyületek kifejezett depresszióellenes hatással rendelkező anyagok, látszik, hogy az N-metil-3-(p-trifluormetilfenoxi)-3-fenilpropilaniin és ennek tercier- és primer-amin analógjai más jellegű depresszióellenes hatással rendelkeznek, mint a jelenleg kereskedelmi forgalomban levő szerek. E vegyületek alkalmazásra találnak a skizofrénia kezelése terén is Wyatt és mtsai., Science, 177, 1124 (1972) feltevése szerint, e szerzők ugyanis 6-7 krónikus állapotú skizofrén betegnél mérsékelt javulást tudtak elérni 1-5-hidroxitriptofán, egy szerotonin-elővegyület orális beadása útján. Pszichotrópiás szerekként történő használatukon kívül a találmány szerinti vegyületek alkalmazásra találnak alvás-zavarok, szexuális potenciál, étvágy, izomműködés és agyalapi mirigyfunkciók terén mutatkozó elégtelenségek kezelésében is. Úgy tűnik, hogy ezekre a fiziológiai funkciókra az agy szerotonin-idegrendszerek befolyást gyakorolnak. Pszichotropikus, nevezetesen depresszióellenes, szerekkénti hatásuk szempontjából tekintve, a találmány szerinti vegyületek hatást mutatnak az apomorfin befecskendezése által létrehozott hipotermia, valamint a tremorin és az oxotremorin centrális hatásai, ideszámítva a hipotermiát is, gátlásában. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek hatásosak a rezerpin-hipotermia visszafordítása terén, de kevésbé hatásosak a megfelelő rezerpin hipotermiánál. Ebben a tekintetben a találmány szerinti vegyületek közül a monometilaminok általában hatásosabbak, mint ezek dimetilamino-analógjai a hipotermia gátlása vagy visszafordítása terén. Az apomorfin hipotermia gátlására vonatkozó kísérletet a következő módon végezzük: egereknek olyan ismert mennyiségű apomorfint adunk be, amely testhőmérsékletüket megközelítően 4 °C-al csökkenti. A vizsgálandó vegyületet az apomorfin beadása előtt 1 /2 órával adjuk be és a hőmérsékleteket a beadás után 1 /2 órával mérjük. A gátlás mértékét az apomorfin beadásával előidézett hőmérséklet százalékos csökkenéseként fejezzük ki (kontrolihoz viszonyítva). A rezerpin hipotermia-visszafordítás kísérletet a következő módon vitelezzük ki: csoportokba osztott egereknek rezerpint fecskendezünk be és 16 1/2 órával ezután intraperitoneálisan különböző nagyságú hatóanyagmennyiségeket adunk be az állatoknak, minden egyes egércsoportnál más-más értéken tartva a hatóanyagszintet. A hőmérsékleteket 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után mérjük és a vegyület hatásosságát a rezerpin bevitele által előidézett hipotermiában mutatkozó százalékos csökkenésként fejezzük ki a kontroli-csoporthoz viszonyítva. A 4. táblázat az apomorfin gátlásban és a rezerpin-visszafordítás hipotermia kísérletben kapott eredményeket szemlélteti a találmány szerinti szekunder aminokra. A táblázat 1. oszlopában a propilamin-lánc 3-as helyzetében az oxigénatomhoz kapcsolódó szubsztituenseket tüntetjük fel, a 2—4. oszlopok a százalékos gátlás mértékét mutatják apomorfin hipotermia ellen 0,3, 1 és 3 mg/kg-os adagoknál, míg az 5—7. oszlopok a rezerpin hipotermia százalékos visszafordítását mutatják ugyanazon adagoknál. Az 5.táblázat hasonló eredményeket mutat be a találmány szerinti dimetilamino-vegyületekre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
