173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
17 173700 18 23. példa Kla vulán sa v-4-metoxi-benzilészt er előállítása 100 ml dimetil-formamidban feloldunk 18,2 g (0,07 mól vízmentes klavulánsav-nátriumsónak felel meg) 22,8% víztartalmú klavulánsav-nátriumsót, majd a kapott oldathoz 13,5g (0,07 mól) 4-metoxi-benzü-bromid 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A kapott tiszta oldatot ezután szobahőmérsékleten 80 percen át keverjük, majd 300 ml etil-acetát és 200 ml víz elegyével hígítjuk. A vizes fázist ezután elválasztjuk, majd 300 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 200—200 ml vízzel hatszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, amikor is 19,5 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt az olajat ezután kloroform és ciklohexán 1 :1 arányú elegyében feloldjuk, majd a kapott oldatot Sephadex LH 20 márkanevű gyantával (gyártja a Pharmacia uppsalai svéd cég) töltött, 65 mm x 400 mm-es oszlopon (amelyet 500 g gyantát kloroform és ciklohexán 1 :1 arányú elegyében szuszpendálva készítünk el) kromatografáljuk. A kívánt észtert tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk, amikor is halványsárga olajat kapunk. Ezt az olajat azután n-hexánnal eldörzsöljük, majd a kivált szilárd terméket kiszűrjük, a szűrőpapíron friss n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 12,6 g (57%) mennyiségben az 54,5—553 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum: 7max (KBr)= 3400, 2950, 2840, 1795, 1735, 1690, Í615, 1515, 1305, 1250, 1175, 1005, 890 és 825 cm-1. A cím szerinti vegyület előállítható továbbá klavulánsav tetrahidrofurános oldatát 4-metoxi-benzilalkohollal és diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatva. 0,0052 mólnyi mennyiségű kiindulási anyagokat használva 0,3 g (18%) cím szerinti vegyület képződik. 24. példa Klavulánsav-4-bróm-benzilészter előállítása 70 mg klavulánsav-nátriumsó 1,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 245 mg 4-bróm-benzil-bromidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert ezután vákuumban lehajtjuk, a maradékot pedig szilikagélből álló oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3 :1 arányú elegyével eluálva. így 101—102 °C olvadáspontú tűkristályok alakjában 68%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CHC13): 1805, 1750 és 1695 cm'1. NMR-spektrum (CDC13): 5 1,94 (1H, s, OH), 3,12 (1H, dd, J = 17,5 és 03 Hz, 60—CH), 3,62) (H, dd, J=173 és 2,5 Hz, 6a—CH), 4,32 (2H, d, J = 7J0 Hz, 9—CH2), 4,99 (1H, dt, J = 7,0 és 1,5 Hz, CHCHjOH), 5,20 (1H, s, 3-CH), 5,28 (2H, s, C02CH2), 5,81 (1H, dd, J = 2,5 és 0,8 Hz, 5—CH), 7,45 (2H, d, J = 8,5Hz, aromás protonok) és 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromás protonok). 25. példa Kla vulánsa v-0-(N ,N-dietil)-amino-etilészter előállítása a) Klavulánsav-ezüstsó előállítása Az összes alábbi műveletet csaknem tökéletes sötétségben hajtjuk végre. 293 g klavulánsav-nátriumsó-tetrahidrát 6 ml ionmentcsített vízzel készült oldatához 1,69 g ezüst-nitrát 2 ml ionmentesített vízzel készült oldatát adjuk. 5 perc elteltével a kapott barnássárga csapadékot kiszűrjük, 2 ml ionmentesített vízzel, majd 10 ml acetonnal mossuk ési vákuumban szárítjuk, amikor is 620 mg mennyiségben sárgásbarna csapadékként klavulánsav-ezüstsót kapunk. IR-spektrum: v (nujol): 1785, 1695 (váll) és 1580 (széles) cm . b) A cím szerinti észter előállítása 135 mg (0,6 ekvivalens) /?-(N,N-dietil)-amino-etil-klorid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 500 mg klavulánsav-ezüstsót adunk, majd a kapott keveréket mágneses keverő segítségével sötétben szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szuszpenziót ezután 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, amikor is olyan halványsárga olajat kapunk, amely állás közben fokozatosan sötétedik. A termék instabilitására tekintettel nem sikerült pontos hozamot megállapítani. IR-spektrum: i>max(film): 1800, 1750 és 1695 cm'1. NMR-spektrum (CDC13): Ô 1,04 [t, J=7,5Hz, N(CH2CH3)j], 2,43-3,0 [m, -CH2CH2N(CH2- CH3)2], 3,07 (d, J = 17 Hz, 60-CH), 3,53 (dd, J = 17 és 23 Hz, 6a—CH), 3,62 (széles s, OH), 4,32 (m, 9—CH2 és -C02CH2CH2N), 498 (széles t, J = 7 Hz, 8—CH), 5,12 (széles s, 3-CH) és 5,76 (d, J = 23 Hz, 5—CH). 26. példa Klavulánsav-(antracén-2-i])-metilészter előállítása 03 g klavulánsav-nátriumsó és 1,0 g 9-klórmetil■antracén dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos fázist pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ezután szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1 :1 arányú elegyével eluálva. így 03 g (57%) mennyiségben 120 °C olvadáspontú sárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
