173700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsavészterek előállítására
11 173700 12 CH2CH2Py+), 3,42 (1H, dd, J=17Hz, J’ = 2,5Hz, 6a—CH), 4,15 (2H, d, J = 7Hz, =CHCH2), 4,45—4,9 (3H, m, CH2CH2Py és =CHCH2), 4,97 (1H, m, 3—CH), 5,51 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 7,0-7,4 (2H, m, Py-3-CH és 5-CH), 7,45-7,85 (1H, m, Py-4-CH), 8,35-8,70 (1H, m, Py—6—CH) ♦ Py = piridilcsoport. 12. példa Klavulánsav-2-metiltioetilészter előállítása 199 mg klavulánsav 8 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához 200 mg diciklohexil-karbodiimidet és 960 mg ß-metiltio-etanolt adunk. A reakcióelegyet ezután keverés közben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kapott szuszpenziót ezután szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 145 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. IR-spektrum (CHC13): 3400 (-OH), 1805 (0-laktámgyűrű karbonilcsoportia), 1750 (észter-karbonilcsoport) és 1695 cm 1 ( JÍC=C\ ). NMR-spektrum (CDC13): ő 1,72 (1H, s, OH), 2,15 (3H, s, SCH3), 2,85 (2H, t, J = 7Hz, CH2SCH3), 3,05 (1H, dd, J= 17 Hz, J’= 1 Hz, 6/3-CH) 3,55 (1H, dd, J = 17 Hz, J’=2,5Hz, 6a-CH), 4,32 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CH2SCH3), 4,30 (2H, d, J = 7,5 Hz, =CHCH2), 4,97 (1H, dt, J = 7,5Hz, J’= 1,5 Hz, =CHCH2), 5,09 (1H, m, 3-CH), 5,73 5 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J’= 1 Hz, 5-CH). 13. példa Kla vulán sav-2-(2 ’-fenil-szulfonil)-etilészter előállítása 199 mg klavulánsav 8 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához 206 mg diciklohexü-kafbodiimidet, 79 mg piridint és 1,0 g /3-fenilszulfonil-etanolt adunk, majd a kapott reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kapott szuszpenziót ezt követően szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 155 mg mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CHC13): 3400 (br, -OH), 1800 (0-laktám /C=0), 1750 (észter ^C=0), 1695 (^C=CC). 1310 és 1150cm-1 (S02). NMR-spektrum (CDC13): ő 2,18 (1H, s, OH), 3,08 (1H, d, J= 17 Hz, 60-CH), 3,52 (1H, dd, J = 17 Hz, J’= 2,5 Hz, 6a—CH), 3,59 (2H, t, J = 6 Hz, CH2S02), 4,25 (2H, d, J = 7,5Hz, =CHCH2), 4,57 (2H, t, J = 6Hz, CH2CH2S02), 4,7-5,01 (2H, m=CHCH2 és 3-CH), 5,7 (1H, d, J = 2,5 Hz, 5-CH), 7,5-8,2 ő (5H, m, Ph*). + Ph = fenilcsoport. Klavulánsav-2-benziloxikarbonilamino-2- -metoxikarbonil-etilészter előállítása 138 mg klavulánsav 4 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához 500 mg benziloxikarbonil-L-szerin-metilésztert és 143 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután az előző példákban ismertetett módon feldolgozzuk, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 103 mg mennyiségben gyantás csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CHC13): 3630, 3400, (br, OH és NH), 1805 OHaktámgyűrű ^C=0), 1760 és 1725 (>C=Ox3), 1700 cm-1 ( >C=CC)• NMR-spektrum (CDC13): S 2,42 (1H, s, OH), 3,08 (1H, d, J= 17 Hz, 6/J-CH), 3,58 (1H, d, J= 17 Hz, J’= 2$ Hz, 6a—CH), 3,88 (3H, s, C02CH3), 3,98-5,15 (6H, m, =CHCH2 és C02CH2CH), 5,2 (1H, m, 3-CH), 5,25 (2H, s, CH2Ph+), 5,73 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,01 (1H, m, NH), 7,53 S (5H, s, aromás protonok). + Ph = fenilcsoport. 14. példa 15. példa Klavulánsav-2-amino-2-metoxikarbonil-etilészter előállítása A 14. példában ismertetett módon előállított klavulánsav-2-benziloxikarbonilamino-2- metoxikarbonil-etilészterből 100 mg 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatán az észter súlyára számított 1/3-nyi szénhordozós palládium-katalizátor (10% fémtartalommal) jelenlétében hidrogéngázt vezetünk keresztül. 1 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószerként etil-acetátot használva) megállapítható, hogy új termék képződik, mimellett bizonyos mennyiségű kiindulási anyag is észlelhető. A katalizátort ekkor kiszűrjük, majd a szűrletet olajjá töményítjük. Az olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva, amikor is a cím szerinti vegyületből 160mg-ot kapunk. Az így kapott vegyülettel végzett infravörös spektroszkópiás és magmágneses rezonanciaspektroszkópiás vizsgálatok tanúsága szerint a 0-laktámgyűrű megmaradt és a benzilcsoport lehasadt. 16. példa Klavulánsav-benzhidrilészter előállítása 138 mg klavulánsav 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 112 mg difenil-diazometán petroléterrel (forráspontja 40 °C és 60 6C közötti) készült oldatát adjuk, majd a kapott elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
