173694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl rifamicin-származékok előállítására
3 173694 4 fenti vegyületéktől eltérő vegyületek is előállíthatok, ezek egy, a jelen bejelentésünkkel együtt benyújtott, azonos elsőbbségű, másik szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezik. Az I általános képletű vegyületek előállítása 5 céljából kiindulási anyagként közvetlenül használhatjuk a 3-amino-rifamicin SV-t, ebben az esetben elegendő, ha az aldehiddel végezzük a reakciót, a gyakorlatban azonban ez az eljárás nem megfelelő, mert a 3-amino-rifamicin SV levegőn könnyen 2 * * * * * * * 10 * * * * oxidálódik, ezért in situ állítjuk elő a rifamicin SV-származékot. Az összes I általános képletű vegyület sárgavagy narancsszínű és nagyon erős antibiotikus hatást mutat Gram-pozitív, Gram-negatív baktériu- 15 mokkái és különösen a Mycobacterium tuberculosis-szal szemben. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 20 1. példa 15 ml tetrahidrofuránban feloldunk 8 g 3-ami- 25 no-rifamicin S-t, majd hozzáadunk 50 ml ecetsavat, 2 g aszkorbinsav-nátriumsót és 10 g 2,6-diklórbenzaldehidet. Az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, hozzáadunk 200 ml diklórmetánt, az elegyet vízzel mossuk, ezután telített vizes 30 nátrium-metabiszulfit-oldattal és végül újra vízzel. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 3,5 g, narancsszínű kristályos terméket kapunk, amelynek mikro- 35 analízise pontosan megegyezik a C44H5oC12N2Oi2 összegképletnek megfelelő olyan I általános képletű vegyületével, ahol X 2,6-diklórfenilcsoportot és Y —COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 460 m/i-nál mutat csúcsérté- 40 két (E\^cm~ 100). A termék MMR-spektruma deuterokloroformban, belső standardként tetrametilszilánt alkalmazva az alábbi jellemző csúcsértékeket mutatja: ó: 13,68 (s), 12,14 (s), 11,23 (s), 7,58/7,12 (m). 6, 45/5,90 45 (m), 5,35/4,95 (m), 4,74/4,60 (m), 4,10/3,48 (m), 3,10/2,18 (s), 2,08 (s), 1,77 (s), 128 (s), 1,22/0,60 (m) és 0,17/—0,11 (m) ppm. 2. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 10 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk 2 g aszkorbinsavat és 5,6 g 2-klórbenz- 55 aldehidet. Az oldatot éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, a kapott szilárd terméket kiszűrjük, és néhány ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-metanol-eleggyel mossuk. A terméket 200 ml kloroformban 60 feloldjuk, telített vizes nátriummetabiszulflt-oldattál, majd vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót leszűrve 4,3 g narancsszínű I általános képletű 65 terméket kapunk, ahol a képletben X 2-klórfenilcsoportot és Y -COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 455 mji-nál mutat csúcsértéket (E}^m= 119). 3. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 30 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyében. Az oldathoz 2 g aszkorbinsavat, 5 ml propionaldehidet és 10 ml ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután hozzáadunk 250 ml benzolt, az elegyet vízzel, majd vizes dinátriumhidrogénfoszfát-oldattal, majd újra vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, szárazra bepároljuk, és a maradékot metilalkoholból többszex átkristályosítjuk. 2,8 g I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X etilcsoportot és Y -COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 465 m/r-nál mutat csúcsértéket (Ej %m= 123). 4. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 25 ml dietilénglikoldimetiléterben, majd 2 g aszkorbinsav-nátriumsó 6 ml vízzel készített oldatával redukáljuk. Az oldatot 5 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 3,5 ml ciklohexánkarbaldehidet. További 10 perc múlva 25 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 60 percen át keverjük szobahőmérsékleten, az oldatot 30 ml kloroformmal felhígítjuk, vízzel egyszer mossuk, ezután hozzáadunk 150 ml etilétert, majd aszkorbinsav-nátriumsót tartalmazó vízzel, s azután tiszta vízzel újra mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, az oldat térfogatának felére betöményítjük, és kristályosodni hagyjuk. Szűréssel 52 g narancsszínű, I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X ciklohexilcsoportot és Y -COCH3 csoportot jelent. A termék abszorpciós spektruma metanolban 455 mp-nál mutat csúcsértéket (Ej 124,5). Az MMR-spektrum CDCI3 -ban, belső standardként tetrametilszilánt alkalmazva az alábbi jellegzetes csúcsértékeket mutatja: & 13,90 (s), 12,35 (s), 11,50 (s), 5,15 (dd), 5,01 (d), 3,07 (s), 2,17 (s), 2,08 (s), 1,75 (s), 12/12 (m), 1,03 (d), 0,88 (d), 0,75 (d) és —0,08 (d) ppm. 5. példa 8 g 3-amino-rifamicin S-t feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 1J5 g aszkorbinsavat és 0,5 g aszkorbinsav-nátriumsót 10 ml metilalkoholban, majd 4 g 4-klórbenzaldehidet. A reakcióelqgyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a kapott csapadékot leszűrjük, 200 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot vízzel, vizes nátriummetabiszulfít-oldattal és újra vízzel mossuk.
