173661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß[(2-amino-1,2-dioxo-etil)-amino]-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-szár,azékok előállítására
5 173661 6 dnyeletett sósavval reagáltatva egy XII általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyet azután a II általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely előnyösen difenil-metil-észter formájában van jelen, és az észtercsoportot utána a leírtak szerint eltávolítjuk. Az I általános képletű vegyül et karboxilát sóit úgy állítjuk elő, hogy a cefalosporánsav karboxil-csoportját - ahol R jelentése hidrogénatom - az előbbiekben leírt sóképző ionok valamelyikével reagáltatjuk. Az olyan III általános képletű kiindulási anyagot- ahol R8 hidrogénatomtól eltérő jelentésű — egy VI általános képletű a-aminosavészterből állítjuk elő- ahol R! jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Y jelentése valamilyen könnyen eltávolítható csoport, például difenil-metil-, nitro-fenil-, dinitro-fenil-, terc-butil-, trimetil-szálil-csoport vagy hasonló -amelyet oldószerben, például dioxánban, valamilyen oxalil-halogeniddel, például oxalil-kloriddal reagáltatva egy X általános képletű köztiterméket kapunk -- ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen ldóratom. Ezt a köztiterméket azután valamilyen oldószerben, például az előbb említettben, egy szerves bázis, így dimetil-anilin, jelenlétében alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -20°C-on egy XIII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a keletkező termék valamilyen savval, például trifluor-ecetsawal és anizollal, történő kezelésével jutunk a III általános képletű szabad savhoz. A XIII általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben, így dioxánban, egy oxalil-halogeniddel, például oxalil-kloriddal magasabb hőmérsékleten, például 60—70 °C-on reagáltatva egy V általános képletű vegyületet kapunk. A III általános képletű kiindulási anyag másképpen úgy állítható elő a VI általános képletű kiindulási anyagból, hogy az utóbbit egy V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyidet karboxilát sóit úgy képezzük, hogy a cefalosporánsav karboxilcsoportját, amikor R jelentése hidrogénatom, az előbb leírt sóképző ionok valamelyikével reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületek a csillaggal jelölt aszimmetriás szénatom jelenléte következtében optikailag aktívak. A megfelelő kiindulási anyag kiválasztásával elérhető, hogy az I általános képletű vegyületeket optikailag aktív izomerek elegyeként vagy csak egyetlen izomerként kapjuk. A különböző izomerek valamint elegyeik mind a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti előnyös vegyületek az olyan I általános képletű savaik és alkálifém sók (amikor R jelentése hidrogénatom, nátrium vagy kálium),- ahol X jelentése (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-csoport, Rí jelentése fenil- vagy 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil-, 3-furil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, különösen hidrogénatom, és R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, különösen hidrogénatom — és különösen ezek D-izomerei. A legelőnyösebb végtermékek az olyan I általános képletű savak és ezek alkálifém sói —- ahol Rí jelentése 2-tienil- vagy fenil-csoport, főként 2-tienil-csoport, R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, és X jelentése olyan [b] általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése metilcsoport. Az I általános képletű vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkeznek, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív szervezetekkel szemben, mint például a Staphylococcus iureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus rettgeri, Escherichia coli, Enterobacter hafniae, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens stb. Antibakteriális szerekként használható az előbb említett organizmusok által okozott fertőzések leküzdésére, és általában a cephradine-hez és más cefalosporinokhoz hasonló módon alkalmazhatók. Egy I általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadott sója például különböző állatfajokban napi körülbelül 1-100 mg/kg mennyiségben, szájon át vagy parenterálisan, egyszeri vagy kettőtől négyig terjedő megosztott dózisban használható bakteriális eredetű fertőzések kezelésére, egereknél például 5,0 mg/kg mennyiségben. Valamely I általános képletű sav vagy ennek valamilyen gyógyászatilag elfogadható sója 600 mg-ig terjedő mennyiségben adható be szájon át szedhető formában, így tabletta, kapszula vagy elixir formájában, vagy injektálható formában a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően készített steril vizes hordozóban. Az eljárást részletesebben a példákban szemléltetjük. A hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa D-a-[(2-Etoxi-l ,2-dioxo-etil)-amino]-2- -tienil-ecetsav-(difenil-metil)-észter 3,2 g (0,02 mól) D-2-tienil-glicin-(difenil-metil)-észtert feloldunk 50 ml diklór-metánban. Hozzáadunk lg trietil-amint, és 13 g (0,02 mól) etoxalil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük bele —20 °C-on. A reakcióelegyet 2 óra elteltével vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradék szirup a tiszta termék, a D-a-[(2-etoxi-1,2-dioxo-etil)-amino]-2-tienil-ecetsav-(difenü-metil)■észter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
