173657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 99m technécium vagy 111 Indium injiciálható komplexének előállítására
7 173657 8 maproteinhez nem kötődik szorosan; ez magyarázza a testben való gyors eloszlást és a veséken keresztül történő gyors kiválasztást. A mindezideig felhasznált vagy kivizsgált radiodiagnosztikumokhoz hasonlóan a feldúsulás nem-specifikus mechanizmus szerint játszódik le. A találmányunk szerinti eljárás biztonságos módszert biztosít neoplasztikus szövetek szövetszcintigráfia segítségével történő diagnosztikai láthatóvátételére. A módszer lényege, hogy a fentiekben leírt komlexet fiziológiailag megfelelő pH-értékű vizes oldatban a vizsgálandó személynek előnyösen intravénásán beadjuk és a radioaktivitás helyi nagyságát szcintillációs számlálóval vagy gamma kamera segítségével meghatározzuk. Találmányunk továbbá injiciálható radioaktív komplex egy műveletben történő azonnali előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy a) valamely (I) általános képletű dikarbonsav vagy trikarbonsav (mely képletben n jelentése 1 vagy 2; R1 és R2 együtt oxigénatomot vagy XH-COOH csoportot képeznek; vagy R1 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy amino-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, vagy -CH2-COOH, -CHOH—COOH vagy —CO—COOH csoport) vagy vízoldható sója vizes oldatát önmagában; vagy b) egy (I) általános képletű di- vagy trikarbonsav (mely képletben n, R1 és R2 jelentése a fent megadott) vagy vízoldható sója vizes oldatát egy ón(II)-komplex alakjában ampullákba, szúróüvegekbe, karpullákba vagy egyszeri befecskendezés célját szolgáló tartályokba töltjük, az oldatot oldószer-mentesítjük, a szilárd stabil formában levő közbenső termékhez közvetlenül a felhasználás előtt az a) eljárás-változat szerinti közbenső termék esetében a megfelelő radioaktivítás-mennyiséget tartalmazó vizes "mtechnécium-sóvagy 111 indium-só-oldatot illetve a b) eljárás-változat szerinti közbenső termék esetében 99mpertechnetátvagy 111 indium-só-oldatot adunk, és a pH-t adott esetben kezelés előtt vagy után 3,6—8,6 értékre beállítjuk - mimellett a b) eljárás-változat esetében ón-iont tartalmazó kettős-komplexet kapunk - és 9mtechnécium-só vagy 99mpertechnetát esetében az eljárást oxigén kizárása mellett végezzük el. A „fiziológiai szempontból megfelelő érték” kifejezés pH =3,6-8,6 értéket jelent. A találmányunk szerinti eljárással a di- vagy trikarbonsavakat a szabad sav alakjában alkalmazhatjuk és a pH-t - a radioaktív só-oldattal történő kezelés előtt vagy után - szükség esetén a kívánt értékre beállíthatjuk, pl. valamely bázis (pl. nátrium-hidroxid-oldat) hozzáadásával. Eljárhatunk oly módon is, hogy a di- vagy trikarbonsavak vízoldható, toxikológiai szempontból megfelelő sóit (pl. nátrium-, kálium- vagy kalciumsóit) alkalmazzuk és a pH-t szükség esetén - a fenti kezelés előtt vagy után - állítjuk be pl. sósav hozzáadásával. Mindkét eljárás-változat esetében a komplexet a megfelelő kationnal képezett komplex sója alakjában kapjuk. A pH-beállítás során alkalmazott bázissal vagy a di- vagy trikarbonsavas só alakjában bevitt nátrium-, kálium- vagy kalcium-ionokat a komplex formában nem telített karboxil-csoportok kötik meg. Az alábbiakban találmányunk előnyösebb foganatosítási módjait ismertetjük. 4 Az első foganatosítási mód szerint radioaktív technécium-sóból vagy indium-sóból indulunk ki. A technécium általában stabil hét-vegyértékű formában kerül felhasználásra, így pl. pertechnetátot — általában nátriumpertechnetát alakjában. E vegyületet előbb 99mTc4+-á redukáljuk a bevezetésben említett módszerekkel. A technécium(IV)-ionok oxidációval szemben mutatott érzékenysége miatt az eljárást a visszaoxidációt kizáró körülmények között kell elvégeznünk. E célból az oldaton iners gázáramot (pl. nitrogén, argon, széndioxid, nitrogénoxid vagy elegyei) vezethetünk át. Amennyiben kiindulási anyagként a di- vagy trikarbonsavak alkálifém- vagy kálciumsóit alkalmazzuk, széndioxid-atmoszférát természetesen nem alkalmazhatunk. Általában nitrogén-atmoszférában dolgozunk. A technécium(IV)-ionok oxidációjának elkerülésére továbbá kémiai antioxidánsokat alkalmazhatunk (pl. aszkorbinsavat, dehidroaszkorbinsavat és vízoldható sóikat, vagy 1 -fenil -3-pirazolidont). Az indium-sók általában indium(III)-klorid alakjában fordulnak elő. E vegyület azonban csupán viszonylag erősen savas oldatokban stabil, különben indiumhidroxid válik ki. Ez a tény szükség esetén a pH változtatását igényli a savas oldatokban képződő indiumkomplexek biztonságos injiciálhatósága biztosítása céljából; a pH-állításhoz pl. nátriumhidroxid alkalmazható. A pH-beállítást a komplexképzés előtt vagy után végezhetjük el; amennyiben a pH-beállítást a komplexképzés előtt végezzük el, az indiumhidroxid kiválása gyorsan bekövetkezik és ezért a ligand-képzéshez szükséges di- vagy trikarbonsav hozzáadása után a reakcióelegyet bizonyos ideig melegíteni kell és megfelelően hosszabb reakcióidőre van szükség. Fentiek miatt egyszerűbb és gyorsabb eljárás-vitel biztosítása céljából a pH-t előnyösen a komplexképzés után állítjuk be a kívánt értékre. Amennyiben nem szabad di- vagy trikarbonsavakból hanem alkálifémsókból (pl. nátriumsókból) indulunk ki a pertechnetát nátriumbórhidrides redukciójakor az oldat már lúgos, sőt erősen lúgos kénhatású. Alkálifémsók felhasználásakor technécium(IV)-ionok esetében pH-korrekció nem minden esetben szükséges; vagy a pH-korrekciót n. triumbórhidrides redukció után az erősen lúgos pH savanyítással (pl. sósavval) fiziológiailag megfelelő értékre történő beállításával végezzük el. Indium-ionok illetve indiumklorid esetében a di- vagy trikarbonsavak alkálifémsóinak alkalmazása az eredetileg viszonylag erősen savas oldat letompításához elegendő lehet. Eljárásunk második foganatosítási módja szerint egy radioaktív pertechnetátot vagy indiumsót vízoldható ón(II)-só (pl. sztannoklorid vagy egy megfelelő sztanno-komplex) jelenlétében reagáltaturik a di- vagy trikarbonsawal. Előnyösen az alábbi ón(II)-komplexeket alkalmazhatjuk: tri-ón-di-izocitrát, tri-ón-di-cisz-aconitát, ón-n-ketoglutarát, tri-ón-dioxál-szukcinát, tri-ón-di-citrát, tri-vas-tri-ón-tetra-citrát, ón-aszparaginát, ón-oxálacetát, ón-malát és ón-glutamát. A fenti esetekben az ón-ionnal kettős komplex képződik. Az ón(II)-ionok oxigénnel és oxidációval szemben mutatott nagyfokú érzékenysége miatt pertechnetát alkalmazása esetén az oldatot mindenképpen iners gázzal vagy antíoxidánssal kell kezelni; az e célra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
