173655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Ó-(3,4-dihidroxifenil)-ß-metil-amino-etanol-t és adrenerg neuron blokkoló szert tartalmazó szinergetikus harású gyógyászati készítmény előállítására
3 173655 4 készítmények közül különösen a következő készítmény értékes: Olyan vizes oldat, amely 0,1—2 súly% fenti tisztaságú vizes adrenalint, 0,5 — 2 súly% N-acetil-L-ciszteint, 0,1 - 0,5 súly% ammóniumdihidrogénfoszfátot, a pH 6,2 - 6,7 értékre való beállításához megfelelő mennyiségű ammóniumhidroxidot és 2 - 7 súly% guanetidint tartalmaz. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi példákat adjuk meg. A példákban a NAC rövidítést az N-acetil-L-ciszteín megjelölésére használjuk. 1. Referenciapélda Adrenalin tisztítása lecsapással Vas(lII)-ion-tartalomban kifejezve 3,0 ppm nehézfém-iont tartalmazó, kereskedelmi forgalomban levő adrenalin, 1 súly% dinátriumedetát és 1 súly% nátriummetabiszulfid vizes szuszpenziójának pH-értékét nitrogén atmoszférában 4,5-re állítjuk be. Ezután aktív szénnel derítjük a szuszpenziót, 30 percen át keverjük, majd szűréssel eltávolítjuk. A szürletből az adrenalint ammóniumhidroxid 7,0 pH-értékig való adagolásával újra lecsapjuk, vízzel és izopropanóllal mossuk, végül vákuumban 50°C-on szárítjuk. A tisztított adrenalint jól lezárt tárolóedényben tároljuk nitrogén atmoszférában, 5°C-on. A tisztított adrenalin Fe(IIl)-ion-tartalomban kifejezett nehézfém-ion-tartalma 0,7 ppm. 1. Példa Készítményt állítunk elő, mely a következő összetételű : súly rész Guanetidin-szulfát 3,0 adrenalin 0,5 N-acetil-L-cisztein 0,5 ammóniumlaktát 4,0 Natrosol 250 M elnevezésű hidroxietil-cellulóz sűrítőszer 0,4 benzalkónium-klorid 0,01 5 ammóniumhidroxid pH 7,0-ig desztillált víz ad 100 Az oldatot úgy készítjük, hogy az N-acetil-L-ciszteint, adrenalint, antibakteriális komponenst, laktátot és a guanetidint feloldjuk nitrogén atmoszfé- 10 rában a víznek kisebb, mint a felében. Ezután a Natrosol 250 M-t feloldjuk a víz másik felében és hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd az oldat pH-ját ammóniával a kívánt értékre állítjuk be és az oldat térfogatát is a végső térfogatra állítjuk be. 2. Példa Az 1. példa szerinti eljárással a következő összetételű készítményt állítjuk elő: súlyrész Guanetidin-szulfát 5,0 adrenalin 0,5 N -acetil-L-cisztein 1,0 ammónium-dihidrogénfoszfát 0,2 Natrosol 250 M elnevezésű hidroxietilcellulóz sűrítőszer 0,4 benzalkónium-klorid 0,01 ammóniumhidroxid pH 6,5-ig desztillált víz ad 100 3. Példa 0,5 % tisztított adrenalint, 1 % NAC-ot, 5 % 35 guane ti din-szulfátot és a kívánt pH beállításához szükséges mennyiségű ammóniumdihidrogénfoszfátot tartalmazó készítményt készítünk. Az anaerob körülmények között végbemenő öregedés adatait az alábbi táblázatban adjuk meg. öregedés 60°C 40°C 20°C (hét) 0 2 4 8 12 12 26 12 26 Adrenalin % NAC % Guanetidin-S04 % pH 0,38 0,92 4.6 6.6 0,25 0,84 0,8 4.5 6.6 0,16 0,66 4.5 6.6 0,10 0,60 4.6 6.6 0,35 0,9 4.6 6.6 0,35 0,t'9 4.6 6.6 0,38 0,84 4.6 6.6 0,37 0,91 4.5 6.6 4. Példa Biológiai aktivitás Az adrenalin a szemben pupillatágító és vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki. A pupillatágító hatást Idő (perc) Átlagos pupilla-átmérő Átlag standard hibája Átlagos pupilla-átmérő Átlag standard hibája 50 patkányok szemén határoztuk meg oly módon, hogy a gyógyszeres kezelés után megmértük a pupilla-átmérőt. Kontrollként semleges adrenalin szemcseppeket (BPC) használtunk. Az eredmények 8 megfigyelés átlageredményei. 5.58 6,38 6,36 6,14 adrenalin + 0,08 0,22 0,19 0,18 laktát + NAC 6,26 6,47 6,83 6,61 semleges adre0,08 0,15 0,26 0,17 nalin szemcsepp A ,,t próba azt mutatta, hogy a laktátot tartalmazó készítmény nem tért el jelentősen a semleges adrenalin szemcsepptől (P 0,3). A vérnyomáscsökkentő hatást kezelt patkányok szemében határoztuk meg oly módon, hogy megmér- 65 tűk a nyomásesést. Megelőző kísérletek azt mutatták, hogy 1 % adrenalint tartalmazó készítmények közel maximális reakciót váltottak ki; ezért 0,25 %-os oldatokat készítettünk, amelyek egyébként azonosak voltak az 1 %-os oldatokkal. Az oldatokat összehasonhtottuk 2,5 %-os adrenalin-bitartaráttal, amely egy standard maximális koncentráció. 8 patkányon megfigyelt átlagos maximális nyomásesések az alábbiak voltak. 2
