173647. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok epimerizálására
3 173647 4 útján telítették, és a kapott epimerelegyből a kiindulási anyag epimeijét önmagában ismert módon elkülönitették (25 06 533 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). Ezzel szemben azt találtuk, hogy mind az (I), mind a (II) általános képletű oktahidro-indolo [2,3-aj-kinolizinek -mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — a 12b aszimmetriacentrumon egyszerű módon epimerizálhatók. R1 és R2 alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportokat, például metil-, etil, n-propil-, i-propil, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, i-pentil-, n-hexil-, i-hexil-, n-heptil-, i-heptil-, n-oktil-, i-oktil-csoportokat jelenthetnek. Az epimerizálást úgy hajtjuk végre, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket megfelelő töménységű savval kezeljük. A savas kezelés során a két epimer között egyensúlyi állapot alakul ki. így az aktuális felhasználásra alkalmatlan, nem kívánt epimer fokozatosan átalakítható a felhasználni kívánt másik epimerré oly módon, hogy az egyensúlyi érték által megszabott mennyiségben visszamaradó nem kívánt empimer ismételten újabb epimerizációnak vethető alá, és így gyakorlatilag fokozatosan teljes egészében átalakítható. Az epimerizálás végrehajtásához bármely szervetlen vagy szerves sav alkalmas. Szervetlen savak lehetnek például a halogénhidrogének, mint amilyen a sósav, a tömény kénsav, foszforsav stb. Szerves savak lehetnek például a tömény hangyasav, jégecet stb. Az alkalmazott sav mennyisége 1 mól kiindulási epimerre számítva 1 -35 mól lehet. Az epimerizálást oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként legalkalmasabbak az észterek alkohol komponensének, illetve az 1-helyzetben lévő alkiloxi-csoportoknak megfelelő alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, szék-butanol, terc-butanol, n-pentanol, i-pentanol, n-hexanol, i-hexanol, n-heptanol, i-heptanol, n-oktanol, i-oktanol stb. Alkalmazhatunk azonban bármilyen más iners szerves oldószert is, amely az alkalmazott savat oldja, illetve az alkalmazott savval telíthető, például dioxánt, acetont stb. Az epimerizálásnál célszerűen úgy járunk el, hogy a közeg a lehető legkevesebb vizet tartalmazza. Ezért közegként lehetőleg abszolút oldószert, savként lehetőleg tömény, illetve gázalakú savat alkalmazunk. Erre azért van szükség, hogy a kiindulási I vagy II általános képletű vegyüietekben lévő észter-csoport esetleges hidrolízisét megakadályozzuk. Az epimerizálást úgy hajthatjuk végre, hogy az epimerizálandó vegyületet az oldószerben oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a megfelelő mennyiségű tömény savat és az elegyet melegitjük, illetve forraljuk. Ha savként sósavat alkalmazunk, akkor az epimerizálandó vegyületet célszerűen a sósavgázzal telített megfelelő oldószerben oldjuk. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő az epimerizálásra nézve nem döntő jelentőségű, célszerűen 20-150 °C hőmérsékleten 1 —24 órán át végezzük a melegítést. A reakcióelegy feldolgozását önmagában ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy a reakcióelegyet jégre öntjük, az elegyet valamilyen szilárd szervetlen bázissal, például egy alkálifémkarbonáttal, mint amilyen a káliumkarbonát, vagy egy alkálifém-hidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid, vizes oldatával meglugosítjuk és a bázikus kémhatásúvá tett 2 elegyet valamilyen vízzel nem elegyedő iners szerves oldószerrel, például egy halogénezett szénhidrogénnel, mint amilyen a diklórmetán, vagy a diklóretán, kirázzuk. A szerves oldatot szárítás és szűrés után bepároljuk. A bepárlás után az epimer-elegyet 5 rendszerint olaj alakjában kapjuk. Az egyensúlyi reakcióban körülbelül 50—70 % transz izomer és körülbelül 30-50% cisz izomer keletkezik. ■ Az epimereket önmagában ismert módon, például 10 frakcionált kristályosítással, vagy preparatív rétegkromatográfiás úton választhatjuk szét. Az epimerek olvadáspont értékei, elemanalizis eredményei, infravörös és mágneses magrezonancia színkép adatai egyértelműen igazolják a mellékelt 1® rajzon ábrázolt szerkezetüket. A találmányunk szerinti epimerizációs eljárás igen nagy előnye az, hogy valamely izomermentes epimerből a két epimer keverékéhez juthatunk el, igy lehetővé válik, hogy izolálás után további epimerizáci- 20 óval az egyik tiszta izomermentes epimerből a másik tiszta izomermentes epimert állíthassuk elő és így bármikor készíthessünk a kívánságnak megfelelő hatású biológiailag aktív vegyületet akkor is, ha valamely reakció eredményeképpen a másik epimer, 25 illetve egy epimerelegy képződött. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoz-30 nánk' 1. példa la-etil-l-(2’-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,5,6,7,12, 12bö-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin és letet il -1 - -(2,-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,5,6,7,12,12b/J - okta- 35 hidro-indolo[2,3-a] kinolizin 40 45 50 55 60 65 a.) 0,35 g (1,03 mól) la-etü-1- (2’-metoxikarbonil-etil) -l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-ajkinolizint 4 ml abszolút metanolban oldunk, az oldathoz 1,30 ml tömény kénsavat adunk és az elegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sárgásbarna oldatot jégre öntjük, majd az elegyet szilárd káliumkarbonáttal pH: 10 értékre lugosítjuk. Az elegyet diklóretánnal (20, 15, 10 ml) kirázzuk és a szerves oldatot vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk. A szárítás és szűrés után kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj súlya: 0,32 g melyet metanolból frakcionáltan kristályosítunk. Ily módon először 0,18 g (kitermelés: 51,5%) 150—152 °C-on olvadó lQí-etil-1 -(2’ -metoxikarbonil-etil) -l,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin válik ki, majd 0,05 g (kitermelés: 14,2%) 138—140 °C-on olvadó lö-etil-l- (2’-metoxikarbonil-etil) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin válik ki. Analízis eredmények aC21H28N202 összegképlet (mólsúly: 340,45) alapján: számított % : C 74,08 ; H 8,29 ; N 8,23 ; talált %: (cisz) C 74,18; H 8,37; N 8,16; (transz) C74.17; H 8,50; N 8,26. Infravörös színkép (KBr): transz: v max cisz: max 3303cm'‘(ind-NH) 1708 cm'1 (=C=0); 3400 cm'1 (ind—NH) 1730 cm'1 (=€=0).
