173642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-pirrolid-1-il gyököt tartalmazó helyettesített savamidok előállítására
3 173642 4 irodalomban. Csupán azoknak az 1 általános képletű vegyületeknek az előállítására írtak le módszereket, melyek képletében n = 0. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben n = 0 és Xmetilénvagy etiléncsoport, az 1 039 111 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon, 2-oxo-pirrolidin-nátriumsóból és to-halogén-alkilamidokból kiindulva lehet előállítani. Azokat az IA általános képletű vegyületeket azonban, amelyek képletében n = 0 és X n-propiléngyököt jelöl, nem lehet sikeresen előállítani a 3 250 784 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban foglalt eljárás szerint, pirrolidon-nátriumsó és a 7-klórvajsav amidjának reagáltatásával. Ugyanakkor meglepő módon azt találtuk, hogy a bázisos pirrolidin-nátriumsó hatására kvantitativen lezajlik a klór-butiramid ciklizálódása pirrolidonná. Azt találtuk, hogy azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben X a fenti jelentésű és n = 0, az A reakcióvázlaton bemutatott módon lehet előállítani. A reakcióvázlattal szemléltetett eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint valamely aminosav amidját a 4-klór-vajsav kloridjával végrehajtott kondenzációs reakció úlján átalakítjuk 4-klór-butirilaminosavamiddá, melyet ezután lúgos közegben a (2-oxo-pirrolid-l-il)-karbonsav amidjává ciklizálunk. A találmány szerinti eljárás értelmében például glicinamidot feloldunk N,N-dimetilacetamidban és fokozatosan 4-klórvajsav kloridjának valamely aprotikus oldószerrel készült, hűtött oldatához adjuk. A képződött glicinamid-hidroklorid csapadékot a glicinamid regenerálása céljából kiszűrjük és a könnyű, illékony oldószert vákuumban eltávolítjuk a szűrletből. A maradékból alkalmas, a terméket nem oldó oldószer hozzáadásával kicsapjuk a terméket. A kapott 4-klórbutiril-glicinamidot ezután alkoholhoz adjuk, majd szervetlen bázissal, így például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal vagy szerves bázisokkal, például alkoholátokkal, szekunder aminok alkálifémsóival vagy bázikus anionos gyantákkal, így például Dowex-1 gyantával (2-oxo-pirrolid-l-il)-acetamiddá alakítjuk, melyet az oldószer eltávolítása után elkülönítünk a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy feleslegessé teszi a fémes nátrium vagy nátriumhidrid felhasználását és lehetővé teszi, hogy a terméket igen jó kitermeléssel állítsuk elő. Azokat a 11 általános képletű vegyületeket, ahol X és Hal a fenti jelentésű és n=l, nem lehet előállítani 4-klór-butirilkloridból peptidamidokkal, mivel ebben az esetben láncpolimerizáció léphet fel, vagy, a szabad aminocsoportok jelenléte miatt, a dipeptidamidok például diketopiperazinokká ciklizálódhatnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy el lehet kerülni a ciklizálódást vagy a láncpolimerizációt, ha valamely aminosavat vagy peptidet aktíváit szilil formában a klórvajsav kloridjával reagál tatunk. A kapott terméket ezután ismert eljárással átalakítjuk a 11 általános képletű 4-halogén-butiril származékká. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek igen könnyen, jó hozammal előállíthatok lúgos körülmények között végrehajtott intramolekuláris ciklizálási reakcióval a II általános képletű 4-klór-butirilaminosav amidokból kiindulva. Az eljárás értelmében a II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű aminosavat vagy peptidet, ahol X és na fenti jelentésű, ismert szililezési eljárásokkal szilil-származékká alakítunk, melyet azután a 4-klórvajsav kloridjával végre2 hajtott reakcióval és hidrolízissel IV általános képletű vegyületté alakítunk, ahol X és n a fenti jelentésű. AIV általános képletű vegyületeket ezután önmagában ismert módon szervetlen savkloridokkal, például foszforpentakloriddal a megfelelő szerves savkloridokká alakítjuk, melyeket ammóniával reagáltatva a II általános képletű vegyületeket kapjuk. Az így előállított II általános képletű vegyületeket azután a találmány szerinti eljárás értelmében lúgos közegben intramolekuláris ciklizálással az I általános képletű 2-oxo-pirrolid-l-il N gyököt tartalmazó helyettesített savamidokká alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint valamely aminosavat vagy peptidet először szokásos szililezési feltételek mellett (trimetilklorszilán, dimetilklórszilén,hexametildiszalazán stb.), aprotikus oldószerben aktivált szilil származékká alakítunk. Ezt az elegyet ezután 4-halogén-butirilkloridhoz adjuk. Körülbelül egy órás reagáltatás után az elegyet vízzel elhidrolizáljuk. A vízmentesített szerves oldatot körülbelül egy órán át foszforpentakloriddal klórozzuk. A kapott szilárd reakcióterméket kiszűrjük és aprotikus oldódszerben való feloldás után ammóniához adjuk. A szilárd terméket etilacetátból átkristályosítjuk, amikor tiszta, II általános képletű 4-halogén-butiril származékot kapunk. Szervetlen vagy szerves bázisok, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid, alkoholátok vagy szekunder amidok alkálisóinak vagy OH-formában levő anionos ioncserélő gyantáknak, így Dewex-1, Amberlite IRA—410 hatására az I általános képletű 2-oxo-pirrolid-l álgyököt tartalmazó helyettesített savamidjait kapjuk. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. AIV általános képletű vegyületek előállítása 1. Példa N-í4-Klórbutiril)-7-aminovajsav (IV; X = -(CH2)3-, n = 0) 6,18 g (0,06 mól) 7-aminovajsavat szuszpendálunk 60 ml metilénkloridban. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 8,04 ml (0,06 mól) szilánt, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 8,4 ml (0,06 mól) trietilamin 20 ml metilénkloriddal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra és keverés közben további 8,4 ml (0,06 mól) trietilamint adunk hozzá. A lehűtött oldathoz 8,46 g (0,06 mól) 4-klórbutirüklorid 20 ml metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük. Szobahőmérsékleten egy órán át végzett keverés után a kapott trietilamin-hidroklorid csapadékot kiszűrjük és a szűrletet 10 ml vízzel mossuk. A szerves réteg szárítása után ametilénklorid teljes mennyiségét desztilláljuk, és így a terméket színtelen olaj formájában kapjuk. Kitermelés: 76 %. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás mérés szerint Rf = 0,77 (n-butanol - ecetsav-víz 4:1:1 arányú elegye, detektálás jóddal). Semlegesítési ekvivalens: számított: 207; talált: 211. Analíziseredmények a CsH14CINO3 összegképlet alapján (M = 207,5): v Számított : C = 46,26 %, H = 6,75 %, N = 6,75 %; talált: C =45,60%,. H = 6,30%,N =6,50%; IR-spektrum (cm ‘): 3400-3140 (OH, NH), 1710 (COOH), 1630(CONH), 1540(CONH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
