173641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos prazosin-hidrokloridok előállítására
13 173641 14 7-módosuIattal, szintén az a-módosulat pálcikaszerű kristályait kapjuk. A káliumbromidban felvett infravörös spektrum ebben az esetben is azonos volt a prazosin-hidroklorid a-módosulatának hiteles mintájáéval. 7. Példa Prazosin-hidroklorid-metanolát átalakítása a-módosulattá 5 g, 1. példa szerinti módon előállított metanolátot 3 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 ml 2-metil-butanolban. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd diklórmetánnal mossuk és levegőn szárítjuk, így a prazosin-hidroklorid a-módosulatát kapjuk. 8. Példa Prazosin-hidroklorid hidrátok és anhidrátok 180 g prazosin-hidrokloridot feloldunk 3 liter metanol, 3 liter kloroform és 1200 ml víz elegyében. Az oldatot leszűrjük, majd atmoszférikus nyomáson 1100 ml térfogatra betöményítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, a szűrőpogácsát etanollal, majd hexánnal mossuk és 3 órán át 60°C-on szárítjuk. így 176 g terméket kapunk tűszerű kristályok alakjában, amelyek 265—268°C-on olvadnak (bomlás), Kari Fischer-módszerrel meghatározott víztartalom: 11,96 %. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a termék azonos a prazosin-hidroklorid hiteles mintájával. Egyéb, nagy nedvességtartalmú helyen tárolt minták legfeljebb 15 % nedvességet tartalmaztak. Ezt a vegyületet prazosin-hidroklorid-polihidrátnak neveztük el. Ha a fenti polihidrátot 30 percen át vákuumszárítószekrényben szárítjuk 100°C-on, az anyag nedvességtartalma 7,9 %-ra csökken, ez a prazosin-hidroklorid-dihidrátnak felel meg. Ha a prazosin-hidroklorid-polihidrát mintát körülbelül 60 percen át szárítjuk 100°C-on, vákuumszárítószekrényben, az anyag nedvességtartalma 4,1 %-ra csökken, ami prazosin-hidroklorid-monohidrátnak felel meg. A szárítást 12—15 órán át végezve 100°C-on, vákuumszárítószekrényben, a prazosin-hidroklorid anhidrátja keletkezik, amely körülbelül 1 % vizet tartalmaz. Ha az anhidrát és monohidrát mintáit szobahőmérsékleten, 75 % relatív nedvességtartalom mellett tároljuk, azok gyorsan nevességet abszorbeálnak, körülbelül 24 óra alatt dihidrát képződik (8 % víz). A dihidrát kisebb sebességgel folytatja a víz abszorbeálását, addig amíg 4 nap múlva el nem éri a 13,5 %-os egyensúlyi víztartalmat. 9. Példa Prazosin a-módosulatának polihidráttá történő alakítása 500 ml vízhez 50 g prazosin-hidroklorid a-módosulatot adunk, az elegyet keveijük és két órán át 95°C-on melegítjük. Körülbelül 50°C-ra való lehűlés után a szuszpenziót leszűrjük, vízzel mossuk és 48 órán át levegőn szárítjuk. így 50,5 g olyan prazosin-hidroklorid-polihidrátot kapunk, amely 12,4 % vizet tartalmaz. Az anyag káliumbromidban felvett infravörös spektruma azonos a 2. ábrán láthatóval. 10. Példa Prazosin-hidroklorid-dihidrát a-módosulattá történő alakítása Ha egy prazosin-hidroklorid-dihidrát mintát izoamilalkoholban szuszpendálunk, majd 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, lehűtjük és szűrjük, a kapott pálcikaszerű kristályokat az infravörös spektrum alapján a-módosulatként azonosítottuk, mert spektruma (KBr) azonos a hiteles a-módosulatnak az 1. ábrán látható spektrumával. 11. Példa Tabletták Tabletta alapanyagot állítunk elő az alábbi alkotórészek összekeverésével: szacharóz 80,3 súlyrész tápióka keményítő 13,2 súlyrész magnéziumsztearát 6,5 súlyrész Ebbe az alapanyagba keverjük be a 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il] -4- amino -6,7- dimetoxi-kinazolin-hidroklorid a-módosulat megfelelő mennyiségét, hogy 0,5, 1, 2 és 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapjunk. 12. Példa Kapszulák Keveréket készítünk az alábbi alkotórészekből: kalciumkarbonát 17,6 súlyrész dikalciumfoszfát 18,8 súly rész magnéziumtriszilikát 5,2 súlyrész laktóz 5,2súlyrész burgonyakeményítő 5,2 súly rész magnéziumsztearát A 0,8 súlyrész magnéziumsztearát B 0,35 súlyrész Ehhez a keverékhez adjuk hozzá a 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il] 4- amino -6,7- dimetoxi-kinazolin-hidroklorid-polihidrát megfelelő mennyiségét, hogy 0,25, 0,5, 1, 2,5 és 5 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapjunk. 13. Példa Injektálható készítmény 1000 g 2-[4-(2-furoil)-piperazin-l-il] 4- amino-6,7- dimetoxi-kinazolin-hidroklorid a-módosulatot alaposan összekeverünk 2500 g aszkorbinsav-nátriumsóval és megőröljük. A száraz keveréket ampullákba töltjük, etilénoxiddal sterilizáljuk és az ampullákat sterilen lezárjuk. Intravénás adagolás céljára megfelelő mennyiségű vizet adunk az ampulla tartalmához, hogy olyan oldatot kapjunk, amely milliliterenként 1,0 mg hatóanyagot tartalmaz. 14. Példa Szuszpenzió 2-[4-(2-Furoil) -piperazin -1- il] 4- amino -6,7-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
