173607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepin-származék és sói előállítására
7 173607 8 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalrrcizhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, taikumct, növényi olajat, gumiarabikumot, poUalkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban forma lázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.) és további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények célszerűen kb. 1—200 mg (I) képietű vegyületet tartalmazhatnak ill. ugyanannyi sót. A célszerű orális napi dózis kb. l-10mg/kg. Parenterális adagolás esetén a napi dózis célszerűen kb. 0,1—1 mg/kg. A fenti értékektől azonban az adott eset körülményeinek és a szakember előírásainak megfelelően felfelé vagy lefelé eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Keverővei, hűtővel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és ínért gázbevezetővel felszerelt 20 literes négynyakú lombikba 230 g (4,8 mól) 50%-os ásványolajos - előzetesen 3x1 liter n-hexánnal mosott — nátriumhidrídet és 4,5 liter, molekulaszita felett szárított dinietilformamidot mérünk előre be. A szuszpen/ióhoz szobahőmérsékleten kb. 2 óra alatt 919 g (4,2 mól) 3-ciano-iminodibenzil és 7 liter dimecilformamíd oldatát csepegtetjük. A reakcioelegyet félórán át 50°C-on keverjük, majd lehűtjük és 20-25°C-on kb. lóra alatt 1120g 3-(NJ9-dimetilamino)-propilViuíidnak 2,5 liter dimetilformamiddal képezett oldatai csepegtetjük be. A reakcioelegyet ismét 50°C-ra melegítjük és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcioelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a nátriumhidrid feleslegét nitrogénátfúvaíás közben 2,5 liter víz lassú hozzácsepegtetésével megbontjuk. A reakcioelegyet 12 liter jeges vízbe öntjük, 1 x 20 liter és 1 x 10 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat 1 x 6 liter vízzel mossuk, egyesítjük, majd 1 x 6 liter 1 n sósavval és 1 x 8 liter vízzel extraháljuk. A savas vizes oldatokat jéghűtés közben pH = 9 értékre lúgosítjuk, majd 1 x 20 liter és 1 x 10 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves fézist 1 x 6 liter vízzel utánmossuk. Az etilacetátos oldatot szárítás nélkül vákuumban bepároljuk. A maradékot toiuollal 6 kg alumíniumoxidon (II. aktivitási fok, semleges) átszűrjük. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Mintegy 1230 g nyers bázist kapunk, melyet 10 liter izopropanolban oldunk és az oldatot 500 ml 30%-os alkoholos sósavval kongóra me|savanyítjuk. Az oldatot 2 órán át 40-50 C-on melegítjük, miközben a hidroklorid kikristályosodik. Az elegvet lassan szobahőmérsékletre, majd 0°C-ra hűtjúk. A kiváló kristályokat szűrjük, 3 liter jéghideg izopropanollal, majd 2 x 1,5 liter vízmentes éténél mossuk. A terméket hűtőszekrényben káliumhidroxid felett 40°C-on vákuumban 16 órán át szárítjuk. A kapott 3-ciano-N-[3-(N ,N-dimetilamino)-propill-iminodibenzil-hidrokloridot a következőképpen kristályosítjuk át további tisztítás céljából: 1095 g 3-ciano-N-[3-(N,N-dimetUamino)-propil]-iminodibcnzil-hidrokloridot 2.6 liter vízmentes etanolban forrón oldunk, majd keverés közben 2,6 liter vízmentes éterrel elegyítjük, miközben a termék kikristályosodik. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és 3 órán át 0°C-on keverés közben kristályosítjuk. A kiváló kristályokat vákuumban leszívatjuk, 1,5 liter 1 :1 arányú érer-etanol-eleggyel mossuk és vákuumban káliumhidroxid felett 40°C-on 16 órán át szárítjuk. A kapott 3-ciano-N [3-(N,N-dimetilamino)-propil]-iminodibenzil-hidroklorid 200 - 202°C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 3-ciano-iminodibenzilt a következőképpen állíthatjuk elő: Keverővei, hűtővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt 6 literes négynyakú lombikban 585 g (3 mól) iminodibenzilt 2000 ml toluolban oldunk és 80°C-os belső hőmérsékletre melegítjük. Ezután 45 perc alatt SO'C-on 370 ml (408,4 g, 5,2 mól) acetilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcioelegyet egy éjjelen ill. 16 órán át 80°C-on továbbkeverjük. A reakcioelegyet jégfürdő segítségével szobahőmérsékletre hűtjük és az acetilklorid feleslegét 200 ml etanol és 1000 ml viz becsepegtetősével megbontjuk. Ezután 500 ml éténél elegyítjük. A vizes fázist elválasztjuk és 1 x1500 ml éténél utóextraháljuk. A szerves fázisokat egyenként 3 x 1000 ml vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 g szénnel kezeljük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket 1000 ml éterben keverés közben oldjuk és az oldatot egy éjjelen át keverjük. A kristályosán kiváló terméket szűrjük és kevés jéghideg éterrel mossuk. 539 g 5-acetil-iminodibenzilt kapunk. Op.: 95—96°C. Az anyalúgot vákuumban beparoljuk és 200 ml éténél elegyítjük. Enyhe keverés közben kezdődő zavarosodásig kb. 70 ml alacsony forráspontú petrolétert öntünk hozzá és további 4 órán át keverjük. A kiváló kristályos terméket szűrjük és kevés hideg éterrel mossuk. További mennyiségű 5-acetil-iminodibenzilt kapunk. Op.: 94—96°C. Keverővei, hűtővel, hőmérővel, gázbevezetőcsővel ellátott csepegtetőtölcsérrel és sósavgáz-elszívóberendezéssel felszerelt 20 literes gömblombikban iners gázatmoszférában elkészítjük 1800 g (13,5 mól) alumíniumklorid és 3600 ml, molekulaszita felett szárított metilénklorid elegyét. Az elegyhez szobahőmérsékleten kb. félóra alatt 712 g (3 mól) 5-acetil-iminodibenzil és 1800 ml, molekulaszita felett szárított metilénklorid oldatát csepegtetjük be és az elegyet kb. 10 percen át keverjük. Ezután 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
