173604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-analógok előállítására
Il 173604 12 általában ismert módon végezzük, például káliumcianiddal metanolban. Előnyös kiviteli mód értelmében feloldjuk az V képletű vegyületet metanolban és a kapott oldatot acetociánhidrinnel reagáltatjuk nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében. A kiváló új VI képletű keton, az 1- és 5-helyzetek tekintetében mint cisz-transz izomerek keveréke keletkezhet. Jelen esetben teljesen mindegy, hogy a kapott termék cisz- vagy transz-konfiguráció alakjában van-e jelen, mivel a szintézis további menetében adva van a lehetőség a stabilabb transz-formába való izomerizálódására. A VI képletű ketont ismert módon reagáltatjuk 3 VII általános képletű diolokkal — ahol X jelentése a megadott -, valamely savas katalizátor jelenlétében, és így kapjuk az új VIII általános képletű ketálokat - ahol X jelentése a megadott —. Stabilitás szempontjából előnyösebb a neopentilketál (ahol X jelentése dimetilmetilén-csoport), míg az etilénketál-csoportot (ahol X jelentése vegyértékkötés) könnyebb lehasítani a végtermékről. Savas katalizátorként különösen p-toluohzulfonsavat vagy bórtrifluoridéterátot alkalmazhatunk, míg oldószerként célszerűen benzolt vagy xilolt. A reakciót célszerűen az oldószer forrási hőmérsékletén végezzük, amikor is a reakció közben keletkező vizet adott esetben vízleválasztó segítségével eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás következő lépése a VIII általános képletű nitril - ahol X jelentése a megadott - redukciója az új IX általános képletű aldehiddé - ahol X jelentése a megadott —, E redukciót önmagában ismert módon végezzük 1—1,5 mól komplex fémhidriddel, előnyösen diizobutilaluiníniumhidriddel, valamely aprotikus oldószerben, például toluolban vagy valamely egyéb vízmentes szénhidrogénben, -40-+40°C, célszerűen 0—10°C közötti hőmérsékleten. A továbbiakban a IX általános képletű aldehideket — ahol X jelentése a megadott — önmagában ismert módon Horner, Emmons és Wittig szerint reagáltatjuk a X általános képletű foszfonsavészterekkel — ahol R3 jelentése a megadott - és így kapjuk az új telítetlen, XI általános képletű ketonokat - ahol X és R3 jelentése a megadott —. A reakció előnyös foganatosítási módja abból áll, hogy először előállítjuk a X általános képletű foszfonsavészter nátriumsóját nátriumhidriddel glikoldimetiléterben, majd ehhez az oldathoz adjuk a IX általános képletű aldehidet - ahol X jelentése a megadott -, és szobahőmérsékleten 2 -6 órán át reagáltatjuk. A X általános képletű foszfonsavésztereket az irodalomból ismert módszerrel [lásd Corey, J.A.C.S. 88, 5654 (1966)] állítjuk elő. Ha a XI általános képletű ketonokat — ahol X és R3 jelentése a megadott - valamely komplex fémhidriddel, előnyösen valamely alkáiibórhidriddel redukáljuk, úgy az új XII általános képletű alkoholok - ahol X és R3 jelentése a megadott ,epimer keverékéhez jutunk. Ezek az alkoholok különösen alkalmasak az epimer-elválasztására, de eljárhatunk úgy is, hogy a további reakciót az epimer-keverékkel végezzük és az epimer-elválasztást csak a végtermékkel végezzük el. Ha a XII általános képletű alkoholok — ahol X és R3 jelentése a megadott — benzolos vagy éteres oldatához dihidropiránt adunk valamely szokásos savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, úgy megkapjuk az addíciós terméket, az új XIII általános képletű tetrahidropiranil-étert — ahol X és R3 jelentése a megadott —. Általában célszerű, ha a kapott terméket ilyenkor kromatográfiásan tisztítjuk. Az aldehidek és ketonok felszabadítása a tioacetálokból, illetve tioketálokból a preparatív nehézs^ek következtében számos publikáció tárgyát képezi [lásd például Chang, Tetrahedron Letters 19, 1989 (1972)]. Különös nehézséget okoz a relatíve érzékeny alifás aldehidek előállítása, különösen akkor, ha a molekulában egyúttal sav hatására labilis védőcsoportok, például tetrahidropiranil-éter-csoportok vannak jelen. így például a Chang-féle eljárásnál, aholis a tioketált metanolban oldott metiljcdiddal végzik, jódhidrogénsav szabadul fel, amely lehasítja a szükséges védőcsoportokat, nevezetesen a tetrahidropiranil-éter-csoportokat. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a XIII általános képletű tioacetálokhoz - ahol X és R3 jelentése a megadott - savmegkötőszert, előnyösen kalciumkarbonátot adunk, és a reakciót dimetilformamidban végezzük, úgy az 1—5 órás, 30—70°Con, előnyösen 50°C-on végzett metiljodidos melegítés az új XIV általános képletű aldehid-étereket eredményezi - ahol X és R3 jelentése a megadott - anélkül, hogy a tetrahidropiranil-védőcsoportok lehasadnának. A XIV általános képletű aldehid-étereket gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel kapjuk. Amennyiben dimetilformamid helyett acetont használunk, úgy a kitermelés valamelyest csökken. Az ily módon előállított XIV általános képletű aldehid-étereket minden további tisztítás nélkül alakítliatjuk át az önmagában ismert Wittig-reakció [J.Org. Chem. 28, 1128 (1963)] segítségével az új XV általános képletű karbonsavakká - ahol X és R3 jelentése a megadott -. Az éter-védöcsoportok lehasífását kíméletes savas hidrolízissel végezzük önmagában ismert módon 2%-os vizes-alkoholos oxálsav-oldattal 20—50°C-on, illetve 1-2 órás 50°C-on, 60—70%os ecetsavval végzett melegítéssel, amikor is megkapjuk az új XVI általános képletű karbonsavakat - ahol X és R3 jelentése a megadott -. A találmány szerinti szintézis utolsó lépését a XVI általános képletű vegyületek kíméletes savas hidrolízise képezi, amelynek során felírnád a keiál-csoport, és az új I általános képletű vegyületekhez jutunk - ahol Rt és R2 jelentése együttesen oxigénatom, R3 jelentése pedig a megadott. A ketál-hasítás másik módja abból áll, hogy a XVI általános képletű vegyületet új I általános képletű vegyületté átketalizálunk valamely keton nagymennyiségű feleslegének, előnyösen acetonnak, valamint valamely savas katalizátor, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
