173603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-28086 jelű antibiotikumok előállítására
13 173603 14 1. táblázat Rf-érîék Oldószerelcgy ABC 0,11 0,0y 0,10 metü-izooutil-ketonnal telített víz 0,41 0,16 0 26 irxtil izobutil-ketonn2l telített víz, plusz 2% i-toiiiol-szu'fonsav és :% piper Iáin 0,54 0,46 0,36 víz, rretanol és aceton 17:3:1 arányú elegye, amelynek :«-< .ál először ammenium' 1; 1 105- ms-i savval 7,5-re ' k he 0,48 0 'r ( 29 ï r ai'-izob Jln-2“íc\p és : anrvóiúnrnlirt-i'idj: ta: ahnazó víz v/,1 í ü.3? 0,25 literenként 17,4g K?ilPC4<t és 30 nil ctanolt őj'iuírr"zú víz 0,24 0,51 0,26 vízzel telített benzol 0,24 0,11 0,09 víz 0,75 0 61 0,64 víz, metil-izcbulü-keton és eíü-acetát 98'1:1 arányú elegye A 2 táblázatban megadjuk az A 28 086 antibio- Tikum-koirplex A, B és D jelű összetevőinek két oldószereleggyel, vékonyrétegkiomatográfiával (szilikagéi, ' előrétegezetí lemezek, Merck. Darmstadt, F-254, rétegvastagság 0,25 mm), az előhívást Bacillus subtilis ATCC 6633 tesztorganizmussal végezve kapott Rf-értékeit. 2.táblázat R{ -értékek Oldószerelegy A B D 0/4 0,42 0,26 benzol és etil-aceíát 3:2 arányú elegye 0,54 0,34 0,66 etil-acetát és dietilamin 95 : 5 arányú elegye Az A 28 086 antibiotikum komplex mellett egy másik, önkényesen À 28 086-1 jellel jelölt anyag is keletkezik. Bár az A 28 086-1 mikrobiológiailag nem aktív, szerkezetileg rokon az A 28 086 antibiotikumokkal. Az A 28 086-1 aceton és víz elegyéből kikristályosítva fehér színű, kristályos anyag, olvadáspontja 160—162°C. Az A 28 086—1 és a szintetikusan előállított A 28 086 A-metil-észter mágneses magrezonancia spektrumának és más tulajdonságainak összehasonlításából kiderül, hogy az A 28 086—1 az A 28 086-komplex A jelű összetevőjének, vagy egy igen hasonló vegyületnek, például egy sztereoizomerjének a metil-észtere. Bár az A 28 086—1 együtt válik ki az aktív A 28 086 antibiotikum-komplex összetevőivel, könnyen elválasztható azoktól sziiikagél kromatográfiával. Ka az A 28 086-1 antibiotikumot sziiikagél vékonyrétegen, az eluálást etil-acetáttal végezve kromatografáljuk, az előhíváshoz vanillin-reagenst (3%-os rnetanolos vanillin plusz 0,5 ml tömény kénsav per 100 ml oldat) használunk, úgy 0,53-as Rt-ért éknek megfelelő helyen kapunk foltot. A vanillines reagenssel való bepermetezés és hevítés után az A 28 086—Ï kék színű foltként, míg az A 28 086 antibiotikumok világos rózsaszínű foltokként jelennek meg, amelyek gyorsan sötétbamás-kék színűek lesznek. Az A 28 086 antibiotikum komplex A, B és D jelű komponensei és az A és D komponensek felsorolt aűl-észterei sók képzésére képesek. Az „elfctíarilag elfogadható” sók azok a gyógyászati szempontból is elfogad no tó sók, amelyeknek szelíd melegvérű állatokkal szembeni toxieitása nem nagyobb, mim a szabad sav toxieitása. Az A ?o 086 antibiotikum A és B komponenseinek előnyös alkálifém- és alkáli-ícldfémsoi például a nátrium-, kálium-, lítium-, cézium-, rubidium-, bárium-, kalcium- és magnéziumsók. Az A 28 086 komplex A és B komponenseinek előnyös aminsói közül megemlítjük az ammóniuinsót és a primer, szekunder és tercier 1-4 szénatomcs alkilammóniuin- és lúd)oxi-(2-4 »zéiatomosj-aücikmmómumsókat. Az aminsók például azok, amelyek az A 28 086 antibiotikum-komplex A és B összetevői nek anmióniumhidroxiddal, metiiaminnal, szekbutilaminnal, izopropilaminnal, dietilaminnal, diizoraopilaminnal, etanolaminnal, trietilaminnal, 3-amino-l-piopanollal st’o. való reakciójakor jennek létre. Az A 28 086 antibiotikum-komplex A, B es D összetevőinek és az A és D vegyúletek acil-észtereinek alkálifém- és alkáli-földfémes kationos sóit a kationos sók előállításakor általánosan használt eljárással állítjuk elő. így például az antibiotikum szabad savas vagy észterezett alakját megfelelő oldószerben, például meleg metanolban vagy etanolban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk a megfelelő szervetlen bázis sztöchiomctrikus mennyiségét tartalmazó vizes metanolt. Az így keletkező sót ismert módszerekkel, például szűréssel vagy az oldószer desztillációjával különítjük el. A szerves aminokkai alkotott sókat hasonló eljárással állítjuk elő. így például a megfelelő oldószerben, például acetonban oldott antibiotikumhoz hozzáadjuk a gáz vagy folyékony halmazállapotú amint, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert, és a fölös mennyiségű amint. Az állatorvosi gyógyászatban jól ismert, hogy az állatnak adagolt antibiotikum alakja nem lényeges. A legtöbb esetben az állati szervezeten belül az antibiotikum más alakká alakul, mint ahogy azt adagoltuk. így nem lényeges, hogy kezeléskor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 3 5 60 65
