173597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
9 173597 10 6. példa Papaverin-tartalmú retard tabletta előállítása 100 g Papaverin-hidrokloridot (B.P.) [6,7-dimetoxi-l-veratril-izokinolin-hidroklorid} 15 liter desztillált vízben oldunk. Keverés közben 220 g mikrokristályos cellulózt diszpergálunk a hatóanyag oldatában, majd az így előállított diszperziót keverés közben nátrium-metakrilát-metakrilsavészter kopolimer vizes oldatával elegyítjük. A kopolimer vizes oldatát a következő komponensekből állítjuk elő: Eudragit L 30 D 6%-os vizes diszperzió 19 500 g 1 M nátrium-hidroxid (vizes) oldat 2 140 ml A kiváló csapadékot a továbbiakban a 3. példában leírtak szerint kezeljük. A végtermék bázisban kifejezett hatóanyagtartalma: 40%. A papaverin-polimetakrilát -polimetakrilsavészterből bázisban kifejezve 200 mg hatóanyagtartalmú, 5,0—5 ^ kg törési szilárdságú (Erweka) retard tablettákat préselünk. A gyógyszerforma tablettánként 500 mg papaverin-polimetakrilát-polimetakrilsa vészt ért tartalmaz. 7. példa Klórpromazin-tartalmú retard kapszula előállítása 1,00 kg Klórpromazin-hidrokloridot [10-(3’-dimetilamino-propil)-2-klór-fentiazin] 12,5 üter ionmentesített vízben oldunk. A sósavas farmakon-$ó oldatát az alábbi módon előállított nátrium-metakrilát-akrilsavészter-kopolímer-oldattal reagáltatjuk: 135 kg MPM-05-öt 5,0 liter ionmentesített vízben diszpergálunk. A diszperzióhoz 2,C liter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten a kopolimer feloldódásáig keverjük. Feloldódás után az enyhén opálos oldathoz 15,0 liter ionmentesített vizet adunk. Az oldathoz további keverés mellett 0,56 kg mikrokristályos cellulózt adunk. A keletkező csapadékot az 1. példában leírt elkülönítési művelet és mosás után vákuum alkalmazásával erősen leszívatjuk. A nedves masszát fénytől védett helyen 18mesh finomságú szitán granuláljuk és fénytől védett helyen 30—35 C hőmérsékletű térben 5-6 órán keresztül szárítjuk. A kapott anyagot 25 mesh méretű szitán regranuláljuk, majd az így nyert granulátumot 40—42 C hőmérsékletű térben, fénytől védve 24 (kán keresztül szárítjuk. A kiszárított granulátumot 25 mesh finomságú szitán ismételten granuláljuk. Az előállított végtermék hatóanyagtartalma Klórpromazin-bázisban kifejezve: 32,0%. A granulátumot kemény zselatin kapszulákba töltjük. Egy retard kapszula 75 mg Klórpromazin-bázis — 224 mg Klórpromazin-polimetakrilát-poliakrilsavészter hatóanyagot tartalmaz. 8. példa Trimipramin-tartalmú retard kapszula előállítása 1,00 kg Trirnipramin-hidrokloridot [DL-(3’-dimet ila minő -2 met ilpropil)-! 0,11 -dihidro-5H-dibenzo[bflazepin] 10 liter ionmentesített vízben oldunk. A farmakon-só oldatában keveréssel 0,42 kg mikrokristályos cellulózt diszpergálunk, majd a diszperzióhoz 3,0 liter 1 mólos sósav-oldatot adunk. Homogenizálás után a hatóanyagot tartalmazó oldatot a következő módon előállított nátrium-metakrilát-akrilsavészíer-metakrilsavészter-kopolimer-oldattal reagáltatjuk: 1,46 kg MPM 06-ot keveréssel — szobahőmérsékleten — 6,0 üter 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, majd az oldatot ionmentesített vízzel 26 liter végtérfogatra egészítjük ki. A keletkező csapadékot a 7. példában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel. Az előállított végtermék hatóanyagtartalma Trimipramin-bázisban kifejezve: 32,2%. A száraz granulátumot kemény zselatin kapszulákba töltjük. Egy retard kapszula 50 mg Trimipramin-bázis —155 mg Trimipramin-polimetakrilát-poliakrilsavészter-polimetakrilsavészter hatóanyagot tartalmaz. Az 1-6. példák szerinti módon előállított retard hatású gyógyszerek hatóanyagleadásának vizsgálata ,fn vitro” körülmények között A találmány szerinti eljárással előálütott retard gyógyszerkészítményeket a vonatkozó szakirodalom szerint [K. Münzel: Arch. Pharm. 293, 766 (I960)] ún. módosított ,,Half-Change ’’-módszerrel vizsgáltuk 37 °C-on Erweka AT-3 típusú készülékben 10 for dulat/perc forgási sebességgel 90° szögállás mellett. A felhasznált kivonó folyadékok összetétele az alábbi: Mesterséges gyomornedv Nátrium-klorid 2 g Sósav (37%) 7 ml Desztillált víz 1000 ml Mesterséges bélnedv Dinátrium-hidrogénfoszfát (vízmentes) 8,05 g Nálrium-dihidrogénfoszfát • 2H20 1,56 g Desztillált víz 1000 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
