173592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acil-oxi-metil-háromszög, inedx2/es-cefem-származékok előállítására

13

173592

14

oxilát-l-oxidot adunk. A kapott sűrű szuszpenzióhoz 2 ml ecetsavanhidridet és 2 csepp acetil-kloridot adunk. A keveréket visszafolyatás közben 85 °C-on 15 óráig forraljuk, majd a reakciókeveréket az 1. példában leírt módon kezelve p-nitro- 5 -benzil-7 -fenoxi-acetamido-3-acetoxi-metil-2-cefem-4- -karboxilátot kapunk.

3. példa

10

10 ml vízmentes toluolhoz 500 mg (1 millimól) p-nitro-benzil-7-fenoxí-acetamido-3-metüén-cefam-4- -karboxüát-l-oxidot adunk. A kapott sűrű szuszpenzióhoz 2 ml ecetsavanhidridet és 2 csepp acetil-kloridot adunk, majd visszafolyatás közben is 110—112°Con 18 óráig forraljuk. A reakciókeveréket ezután az 1. példában leírtak szerint kezelve p-nitro -b enzil-7-fenoxi-acetamido-3-acetoxi-metil-2- -cefem-4-karboxilátot, valamint kisebb mennyiségű megfelelő A3-izomert kapunk. 20

4. példa

10 ml vízmentes toluolhoz 500 ml (1 millimól) p -n it r o-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefarn-4- 25 -karboxilát-l-oxidot adunk. A kapott keverékhez 2 ml ecetsavanhidridet és 0,071 ml (1 ekvivalens a cefam-szulfoxidra vonatkoztatva) acetil-kloridot adunk. A keveréket 11 í °C-on 5 óráig visszafolyatás közben forralva a metilén-cefam-szulfoxid csaknem 30 teljes egészében p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3- -acetoxi-metil-2-cefem-4-karboxiláttá és kisebb mennyiségű megfelelő A3-izomerré alakul át.

6—10. példa

Az 5. példa reakcióját a körülmények változtatása mellett hajtjuk végre a következőképpen:

5. példa

33 ml ecetsav és 66 ml ecetsavanhidrid elegyéhez 6 g (12 millimól) p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karboxilát-l-oxidot adunk. A keveréket lassú nitrogénáram alatt tartjuk, majd visszafolyási hőmérsékletig (körülbelül 126 °C) melegítjük. A reakció előrehaladását rétegkromatográfiával követjük (szilikagél lemezek, benzol/etil-acetát 1:1 elegy). A reakció körülbelül 2,5 óra alatt teljesen végbemegy. A kapott pirosas oldatot bepárolva fekete kátrány képződik, melyet 50 ml etil-acetátban oldunk. Az etil-acetátos oldatot 3 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1 x 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szilikagélen átszűrjük. A szűrletet bepárolva 5,8 g (89%) p -nit r o -b e nzil-7-fenoxi-acetamido-3-acetoxi-metil-2- -cefem-4-karboxilát és p-nitro-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilát 3:1 keverékét kapjuk halványsárga hab alakjában.

NMR (A2 és A3 3:1 keveréke):

5 (CDCI3) 6,5 (széles s, 0,75, A2~C2),

5,8 (dd, 1, C7-H),

4.6 (s, 2, C7 metilén),

3.6 (széles s, 0,5, A3-C2), és

2,1-2,2 (ss, 3, A2 és A3 C3, acetoxi).

Ecetsav-Példa

száma

Szulfoxid

8

anhidrid

ml

Ecet sav ml

Hőmérséklet

°C

Idő

óra

Termék

g

6.

3

34

16

105

15

2,6

7.

3

25

100

118

16

2,5

8.

6

50

50

95

68

5,4

9.

3

25

25

124

6

2,5

10.

3

40

10

131

U

2,15

11. példa

5 ml ecetsavanhidrid és 20 ml ecetsav elegyéhez 600 mg 2,2,2-triklór-etil-7-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-a minő ) - 3 - met ilé n-c efam-4-karboxilát-l-oxidot adunk. A keveréket 110 °C-on 6 óráig keverjük. A reakciókeveréket lehűlni hagyjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a 60 maradékot szilikagélen kromatografálva 2,2,2-trikl ór -etil-7-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-3-acetoxi-metil-2-cefem-4-karboxilát és 2,2,2-triklór-etil-7- -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4-karboxilát 6:1 keverékét kapjuk 65 (100 mg)-7