173590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-8-tiometil- ergolin- származékok előállítására
173590 Analízis eredmények: számított: C =68,65%, H = 6,44%, N = 14,13%, S =10,75%, talált: C =68,31%, H = 6,66%, N =13,99%, S =10,48%. 2. példa 10 g D-6-metil-8-hidroximetil-ergolint 200 ml piridinben szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz lassan 6,0 ml metánszulfonilklorid 200 ml piridinnel készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénáramban fél órán át 15 keverjük, majd 2,5 liter telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. Az alkalikus vizes réteget elkülönítjük, majd vízzel 6 literre hígítjuk és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A fenti reakcióban képződött D-6-metil-8-meziloximetil-er- 20 golin lassan kristályosodik. Az oldatot körülbelül 0°C-ra hűtjük, hogy a vegyületnek még nagyobb része váljék ki. Az elegyet ezután szűrjük és a szűrőn levő anyagot (szűrőlepényt) etanolból átkristályosítjuk. További mennyiségű D-6-metil-8- 25 -meziloximetil-ergolint kapunk, ha a szűrletet etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos réteget elkülönítjük és az etilacetátot vákuumban elpárologtatjuk. A fenti módon előállított D-6-metil-8-meziloximetil-ergolint etanolból átkristályosítjuk, így 30 körülbelül 192-194°C hőmérsékleten bomlás közben olvadó anyagot állítunk elő. Analízis eredmények: számított: C = 61,05%, N = 8,38%, talált: C =60,85%, N = 8,45%, H = 6,63%, 35 S = 9,59%, H = 6,46%, S =9,30%. lesztjük. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint D-6-metil-8-fenilmerkaptometil-ergolint tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az egyesített frakcióból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot éter-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, így D-6-metil-8-fenil-merkaptometil-ergolint állítunk elő, mely 195-196°C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Analízis eredmények: számított: C =75,82%, H = 6,95%, N = 8,04%, S = 9,20%, talált: C =75,85%, H=6,69%, N = 7,97%, S =9,19%. A fenti eljáráshoz hasonlóan D-6-metil-8-meziloximetil-9,10-didehidro-ergolint tiofenollal reagáltatunk, így D-6-metil-8-fenilmerkaptometil-9,10-didehidro-ergolint állítunk elő, mely metanolból történő átkristályosítás után körülbelül 200—203°C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Analízis eredmények: számított: C =76,26%, H =6,40%, N = 8,08%, S = 9,25%, talált: C =76,02%, H =6,42%, N = 7», S =9,02%. A megfelelő 9,10-didehidromaleát sót úgy állítjuk elő, hogy vegyületet tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz ekvivalens mennyiségű maleinsav szintén tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A maleát só metanolból történő átkristályosítás után 188-189°C-on olvad. Analízis eredmények: 2,5 ml tiofenolt 25 ml dimetilszulfoxidban ol- 40 dunk. Az oldathoz 1,1 g nátriummetilátot adunk. A nátriumtiofenátoldathoz ezt követően 700 mg D-6-metil-8-meziloximetil-ergolin 50 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk cseppenként. A hozzáadás befejeztével a reakcióelegyet szobahő- 45 mérsékleten nitrogén atmoszférában körülbelül 2 órán át keverjük, majd telített vizes borkősav-oldatba öntjük. A savas réteget kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat elkülönítjük és eldobjuk. A savas réteget ezután 50 fölösleges mennyiségű 14 n vizes ammóniumhidroxid-oldattal bázikussá tesszük és a kapott alkalikus réteget kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot elkülönítjük ís szárítjuk. A kloroformot elpárologtatjuk, a párlási maradékot 55 etilacetátban oldjuk. Az etilacetát-oldatot vízzel alaposan mossuk, majd ezt követően telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos réteget szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban elpárologtatjuk, a maradék a D-6-metil-8-fenilmer- 60 kaptometil-ergolin, melyet etanolból átkristályosítunk és az így 194~195°C-on bomlás közben olvad. A vegyületet kloroformban oldjuk és 25 g ,/orisil”-en kromatografáljuk. A kromatogramot kloroform-metanol 19:1 arányú elegyével kifej- 65 számított: C =67,51%, H =5,67%, N = 6,06%, S = 6,93%, talált: C =67,29%, H =5,89%, N = 5,79%, S =6,71%. 3. példa 10 ml dimetilformamidot körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtünk. A lehűtött dimetilformamidhoz Imi metántiolt, ezt követően részletekben 1,0g nátriumhidrid 50%-os ásványi olajjal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután a 2. példában leirt eljárás szerint 1 g D-6-metil-8-meziloximetil-ergolin 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát cseppenként a metántiol-nátriumsőhoz adjuk. A kivált terméket elkülönítjük és a 2- példában leírt módon tisztítjuk, így körülbelül 153-155°C hőmérsékleten olvadó D-ő-metil-8-metilmerkaptometil-ergolint állítunk elő. Az így kapott vegyületet (a 2. példában leírt kromatográfiás tisztítási lépést kihagyva) éter-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, így D-6-metil-8-metilmerkaptometil-ergolint állítunk elő, mely 153—154°C hőmérsékleten olvad. 4
