173590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-8-tiometil- ergolin- származékok előállítására
3 173590 4 emellett az R jelentésében szereplő altól-csoportok 1—3 szénatomos alkil-csoportokat jelentenek és a kipontozott vonal adott esetben kettős kötést jelent - vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A fenti általános képletű vegyületekben az „áltól” kifejezés 1-3 szénatomos altól-csoport lehet, például metil-csoport, etil-csoport, n-propil-csoport és izopropil-csoport. Ha a (II) általános képletű vegyületekben a A9.10-kötés telített, R és R1 jelentése a fent megadottakkal egyező, a vegyületeket általában D-6-metil-8-tiometil-(vagy mer ka ptometil)-ergolinoknak nevezzük. Ha a (II) általános képletű vegyületekben a A9>10-kötés telítetlen, R és R1 jelentése a fent megadottakkal egyező, a vegyületeket általában D-6-metil-8-tiometil-(vagy merkaptometil)-9,10-didehidro-ergolinoknak nevezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket például az alábbi felsorolással szemléltethetjük: D-2-tóór-6-metil-8-propioniltiometil-ergolin, D-2-klór-6-metil-8-butiriltiometil-9,10--didehidro-ergolin, D-2-klór-6-metil-8-fenilmerkaptometil-9,10- -didehidro-ergolin, D-2-bróm-6-metil-8-fenilmerkaptometil-9,10--didehidro-ergolin, D-2-tóór-6-metil-8-etilmerkaptometil-9,10--didehidro-ergolin, D-6-metil-8-n-propilmerkapto metil-ergolin, D-6-metil-8-izopropilmerkaptometil-ergolin. A találmány szerint az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a hidrogénatom kivételével a fenti, R1 és a kipontozott vonal jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - mely képletben R1 és a kipontozott vonal jelentése a fenti és R2 jelentése metil-szulfonil-csoport vagy p-toluolszulfonil-csoport — valamely (IV) általános képletű nutóeofil reagenssel - mely képletben R3 jelentése ciano-csoport, alkil-karbonilcsoport, fenil-csoport vagy altól-csoport - vagy ennek sójával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, R1 és a kipontozott vonal jelentése a fenti, olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése áltól-karbonil-csoport, hidrolizálunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk át. Azokat a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületeket, mely képletben R jelentése hidrogénatomtól eltérő, R1 és a kipontozott vonal jelentése a fent megadottakkal egyező, úgy készíthetjük el, hogy egy D-6-metil-8- -hidroximetil-ergolin vagy egy 9,10-didehidro-ergolin valamely észterét, melyek adott esetben a 2-es helyzetű szénatomon klóratommal vagy brómatomrral helyettesítettek lehetnek, nutóeofil helyettesítés útján a tiociánsav sóival, tiofenollal, egy alk-COSH általános képletű tioalkán-sawal vagy egy alk-SH általános képletű alkiltioxlal — mely képletekben alk jelentése altól-csoport — reagáltatjuk. A fenti szintetikus eljárás kiindulási anyagaként használt észterek a következők lehetnek: mezil-észter (metánszulfonsavészter), p-tozil-észter (p-toluolszuifonsav-észter), melyeket a 8-hidroximetil-6-metil-ergolin, 8-hidroxi-metil-6-motil-9-10-didehidro-ergolin vagy a (II) általános képletű’ A9-vegyületek bármelyikének 2-halogénszármazéka hidroxil-csoportjával képezhetünk. Ezek a meziloxi- és p-toziloxi-származékok egyrészt ismert vegyületek vagy a megfelelő hidroxil-származékokból a szakember számára ismert módon előállíthatok. A tiofenollal vagy egy altól-tiollal történő reakció során rendszerint a merkaptán-csoport-nátriumsója képződik, ha nátriummetilátot vagy nátriumhidridet használunk. Alkálifémtiocianátot is használhatunk. A nutóeofil helyettesítési reakciót egy iners oldószerben, mint amilyen a dimetilformamid (DMFA) vagy a dimetilszulfoxid (DMSO) hajtjuk végre. A reakciót általában szobahőmérsékleten folytatjuk le, vagy kívánt esetben a reakcióelegyet a szobahőmérséklet és 100°C hőmérséklet közötti tartományba eső hőmérsékletre melegítjük. A reakciótermékeket szokásos módon elkülönítjük és kromatográfiásan, előnyösen „florisiT’-néven forgalomba hozott aktivált magnéziumszilikáton tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított olyan (II) általános képletű vegyületeket, mely képletben R jelentése hidrogénatom, R1 és a kipontozott vonal jelentése a fent megadottakkal egyező, úgy készíthetjük, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése alkil-karbonil-csoport, R1 és a kipontozott vonal jelentése a fent megadottakkal egyező - hidrolizálunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fehér kristályos szilárd anyagok és savakkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Ezen gyógyászatilag elfogadható sók előállítása szintén a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti eljárással előállított sók képzésére például az alábbi savakat használhatjuk: sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav, foszforsav és hasonlóak, alkalmazhatók továbbá szerves savak, például alifás mono- és dikarbonsavak, fenilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsavak, hidroxi-alkánkarbonsavak és alkándikarbonsavak, aromás karbonsavak és alifás és aromás szulfonsavak. így a gyógyászatilag elfogadható sók például a következők lehetnek: szulfát, nitrát, foszfát, mono-hidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát (parafasavas só), szebacinsavas só, fumarát, maleát, butin-l,4-dioáthexin-l,6-dioát, benzoát, tóórbenzoát, metil-benzoát, dinitrobenoát, hidroxibenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, italát, terefíalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenil-butirát, citrát, laktát, béta-hidroxi-butirát, glikolát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát és a naftalin-2-szulfonát. 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 51 40 65 2
