173579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes új asszimetrikus 1,3-diszubsztituált nitrozokarbamidok előállítására
11 173579 12 c) Hídrokloríd-só képzése 3 g fenti terméket feloldunk 10 ml vízmentes éter és 5 ml diklórmetán elegyében, majd 0 °C-on hozzácsepegtetjük 0,5 g sósav 5 ml éterrel készült oldatát. A hidroklorid-só kiválik. Kitermelés 2,1 g (59%). Olvadáspontja bomlás közben 108—109 °C. 12. példa N-(2-Klór-etil)-N-nitrozo-N’-(2,3-dihidroxi-propil)-karbamid 0,1 mól (75 ml) N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamoilazid izopropanol és széntetraklorid elegyével készült oldatához —5 °C-on lassan hozzácsepegtetjük 15 g (0,2 mól) 2,3-propándiolamin izopropanol és széntetraklorid elegyével készült oldatát olyan ütemben, hogy a keverék pH-értéke 7,5 fölé ne emelkedjen. A reakció lefolyását vékonytétegkromatografálással követjük (kifejlesztőszer: éter-etanol 98 :2). Miután a karbamoilazid már nem mutatható ki, még 15 percig tovább keverjük, híg kénsavval 1 pH-értékre savanyítjuk és hangyasav-etilészterrel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, pentánt adunk hozzá és hűtőszekrényben kristályosítjuk. A termék olvadáspontja hangyasav-etilészter és pentán elegyéből átkristályosítva 56-57 °C. Kitermelés 8,0 g. 13. példa N-(2-Klór-etil)-N-nitrozo-N ’-(2,3-dimetánszulfonát-propan-triil)-karbamid 3 g (0,013 mól) 12. példában kapott terméket feloldunk 10 ml frissen desztillált piridinben és lehűtjük 0 °C-ra. Az oldathoz 2 óra alatt 0 °C-on hozzácsepegtetjük 3,4 g (0)33 mól) metánszulfonilklorid 10 ml piridinnel készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket éjszakán át -5 °C-on állni hagyjuk, majd hűtés közben lassan hozzáadunk 10 ml vizet, tömény sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk és hangya sa v-etilészterrel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepárolva világossárga kristályok válnak ki. A kristályosodást pentán hozzáadásával és hűtőszekrényben teljessé tesszük. Hangyasav-etilészter és pentán elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 117-118 °C. Kitermelés 2,0 g. 14. példa N-(2-Klór-etil)-N-nitrozo-N ’-(1 -karboxi-etil)-karbamid 02 02 mól (150 ml) N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamoilazid izopropanol és széntetraklorid elegyével készült oldatához -5 °C-on és 10 pH-értéken hozzácsepegtetünk 40 g a-alanint vízben. Az oldat pH-értéke 7. Fehér anyag válik ki. A hozzáadás után híg kénsavval 1 pH-értékre savanyítjuk és hangyasav-etilészterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepáioljuk és pentánt adunk hozzá. A termék hűtőszekrényben állás közben kikristályosodik. Hangyasav-etüészterből és pentánból átkristályosítva olvadáspontja 83—84 °C. Kitermelés 9,5 g. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az O NO Il I R—NH—C—N—CH2 —CH2 —Hal I általános képletű 1,3-diszubsztituált nitrozokarbamidok és sóik előállítására — ebben a képletben R adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal, —OS02 r' általános képletű csoporttal vagy —NH—CO-N(NO)—CH2 —CH2 —Hal képletű csoporttal szubsztituált 2—6 szénatomos alkilcsoportot vagy -COOH vagy -CONH2 képletű csoporttal vagy metiléndioxi-fenil- vagy piridil-csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy piridil-csoportot jelent, és R’ észterképző szerves csoportot, előnyösen kevés szénatomos alkilcsoportot és Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — azzal jellemezve, hogy egy Hal—CH2 —CH2 —NCO II képletű (2-halogénetil)-izocianátot valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémaziddal reagáltatunk, majd a kapott Hal—CH2—CH2—NHCON3 Hl képletű (2-halogénetil)-karbamoilazidot nitrogéntetroxiddal reagáltatjuk, és az így kapott NO I Hal—CH2 -CH2 -N-CON3 IV képletű N-(2-halogénetil)-N-nitrozo-karbamoilazodot R-NH2 V általános képletű amin-vegyülettel vagy reakcióképes származékával — ebben a képletben R a fenti jelentésű — reagáltatjuk, és a kapott terméket, ahol R egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, kívánt esetben észterezzük, és kívánt esetben sójává átalakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a II általános képletű alkilizocianátot — ahol Hal jelentése halogénatom — hűtés közben reagáltatjuk az alkáliaziddal. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a II általános képletű alkilizocianátot - ahol Hal jelentése halogénatom — iners oldószerben aktivált nátriumaziddal sósav hozzáadása közben reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a III általános képletű (2-halogénalkil)-karbamoilazidot nitrogéntetroxiddal iners oldószerben 0°Con reagáltatjuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű N-nitrozokarbamoilazid - ahol Hal jelentése halogénatom — reakcióját az V általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
