173563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitroprazol-származékok előállítására
5 173563 6-karbonsavamiddá (Rí -C-NR4R5 általános kép-II 0 letű csoportot jelent, ahol R4 karbamoil-, allrílkarhamoil- vagy dialkilkarbamoilcsoportot és Rs hidrogénatomot képvisel) alakítsunk. A karbonsavamid karbonilizocianáttá történő átalakítását a szokásos módon végezzük, előnyösen úgy, hogy a karbonsavamidot valamely közömbös szerves oldószerben, például klórbenzolban, megnövelt hőmérsékleten oxalilkloriddal reagáltatjuk. Ha a kapott karbonilizocianátra ismert módon ammóniát, illetve alkilamint vagy dialkilamint addicionálunk, a kívánt I általános képletű karbonsavureid-származék keletkezik. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3 -amino -4 -alko xi -kar b 0 n il-pirazol-származékokat [Helv. Chim. Acta, 42., 349. (1959)] a megfelelő 3-nitro-vegyületekké alakítunk, például valamely alkálinitrittel és ásványi savval rézpor jelenlétében, és kívánt esetben a karbonsavészter funkciós csoportot ismert módon szabad karboxilcsoporttá szappanosítjuk. A kapott 3-nitro-4-karboxil-pirazol-, illetve 3-nitro-4-alkoxi-karbonil-pirazol-származékokat ezután önmagában ismert módon II általános képletű aldehidekké alakíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy valamely alkalmasan szubsztituált 3-nitro-pirazol-4-karbonsavat a megfelelő karbonsavkloriddá alakítunk, ezt például lítiumalumínium-tri-terc-butoxihidriddel alacsony hőmérsékleten 3-nitro-pirazol-4-aldehid- és 3-nitro-4- -hidroximetil-pirazol-származék elegy évé redukáljuk, és ezt valamely alkalmas oxidálószerrel, előnyösen ólomtetraacetáttal kezeljük, hogy annak hidroximetil-komponenseit is III általános képletű aldehiddé alakítsuk. A szabad 3-nitro-pirazol-4-karbonsavat vagy valamely megfelelő észtert is teljesen 3-nitro-4-hidroximetil-pirazol-származékká redukálhatunk, például nátriumbórhidriddel és vízmentes alumíniumkloriddal vagy alumíniumklorid nélkül, majd ezt a vegyületet például ólomtetraacetáttal II általános képletű 3-nitro-pirazol4 aldehid-származékká oxidálhatjuk. Az I általános képletű vegyületeket oly módon alakíthatjuk át farmakológiailag elviselhető sókká, hogy azokat a szokásos módon, előnyösen valamely szerves oldószerben valamely nem mérgező szervetlen vagy szerves sav, például sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav, ecetsav, citromsav, tejsav, almasav, szalicilsav, malonsav, maleinsav, borostyánkősav vagy benzoesav, illetve abban az esetben, ha R3 karboxilcsoportot jelent, valamely nem toxikus szervetlen vagy szerves bázis egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. Gyógyászati készítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket vagy azok sóit önmagában ismert módon, alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, íz- és színezőanyagokkal összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáljuk vagy feloldjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű új anyagokat és azok sóit folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Injekciós oldatok előállításához közegként előnyösen vizet alkalmazhatunk, amely az injekciós oldatok szokásos adalékanyagait, így stabilizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat vagy puffert tartalmaz. Ilyen adalékanyag például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav és annak nem mérgező sói), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagy molekulájú polimerek (így polietilénglikolok), az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő szereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek a példákban szereplő vegyületeken kívül az alábbiak: 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsav-N-izopropilamid, olvadáspont: 189-192°C, 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsav-N-cianometilamid, olvadáspont: 172-174°C, 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsav-N-acet ilamino-etil-amid, olvadáspont: 246—249°C, 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsav-N-tiokarbamoil-amid, olvadáspont: 211— 212°C, 3-( 1 -met il-3 -nitro -4-pirazolil)-akr iisa v-N-karbazoil-amid, 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsav-N-piperidinometil-amid, olvadáspont: 185-186°C, 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsav-N-aminoetil-amid, 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolü)-akrilsav-N-(N’-metil-karbamoil)-amid, olvadáspont: 257-258°C, 3-( 1 -metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsa v-N - ■(N’ ,N ’-dimetil-karbamoil)-amid, olvadáspont: 174— 176°C, 3-(l-metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrilsav-N-metil-N-aminoetü-amid. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 3-(l-Metil-3-nitro-4-pirazolil)-akrüsav 6,3 g l-metil-3-nitro-pirazol-4-aldehidet 4,45 g malonsawal és 2 ml piridinnel 30 percen át keverünk 100°C-on, lehűlés után a reakcióelegyet izopropanollal eldörzsöljük, leszűrjük és izopropanollal és éterrel mossuk. A kapott kristályos terméket kis mennyiségű vízzel újra eldörzsöljük, leszűrés és 80°C hőmérsékleten, vákuumban végzett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
