173553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminoalkánsav-fenilalkilészterek előállítására
7 173553 8 6. példa 2-Amino-propionsav-l -(3,4-diklór-fenil)-2- -metil-2-propilészter -hidrobromid 8,85 g (25,0 mmól) 2. példa szerint kapott észtert 350 ml etanolban feloldunk, és az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, majd ammóniával telítjük (3 óra). A reakciókeveréket 27 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék olajat 250 ml éterben feloldjuk, s az oldatot 1 n sósavval extraháljuk. A savas fázist lehűtve kristályos csapadék válik ki, ezt kiszűrjük, éténél mossuk és szárítjuk. A terméket kloroform-éter keverékéből átkristályosítva kapjuk a 2-amino-propionsav-1 -(3,4-diklór-fenil)-2-metil-2-propilészter-hidrobromidot. Op.: 135—136 C°. A hozam 3,4 g (42%). 7. példa 2-Amino-propionsav-l -fenil-2-metil-2- -propÿészter-hidroklorid Ezt a vegyületet az 5. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a 3. példa szerint előállított vegyületet használva. A terméket acetonból átkristályosítva kapjuk a 2-amino-propionsav-l-fenil-2-metil-2-propilészter-hidrokloridot. Op.: 132—133 C°. A hozam 45%. 8. példa 2-Amino-propionsav-l-(4-bróm-fenil)-2-metil-2-propilészter-hidrobromid A vegyületet az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként a 4. példa szerint előállított vegyületet alkalmazva. A kiindulási vegyületet ammóniával reagáltatjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradék olajat éterben oldjuk. Az éteres oldatot lehűtve, a cím szerinti bázist fehér csapadék alakjában kapjuk, amelyet aceton-izopropanol keverékből átkristályosítunk és hidrobromidjává alakítunk. A 2-amino-propionsav-l-(4-bróm-fenil)-2-metil-2-propilészter-hidrobromid olvadáspontja 147—148 C°, a hozam 27%. 9. példa 2-Dimetilamino-propionsav-l -(4-klór-fenil)-2-metil-2-propilészter-hidroklorid 10 g (0,313 mól) 1. példa szerint előállított észtert 30 ml benzollal és 5,62 g (0,125 mól) dimetilaminnal keverünk. A keveréket acélbombába tesszük, és 90C°on 16 órán át autoklávban melegítjük. Ezután a bombát lehűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ekkor sárga olaj marad vissza. A kapott szabad termék hidroldoridját elkészítjük, és ezt aceton-éter kever áréból átkristályosítjuk. Op.: 108-109 C°. A hozam 5,6 g (56%). 10. példa (+)-2-Amino-propionsav-l -(4-klór-fenil)-2- -metil-2-propilészter és hidrokloridja 20,0 g (78,4 mmól) racém 2-amino-propionsav-l-(4-klór-fenil)-2-metil-2-propilésztert (készül az 5. példa szerint) feloldunk 200 ml etanolban, és az oldatot 60 C°-ra melegítjük. Az oldathoz lassan hozzáadjuk 9,40 g (62,7 mmól) D(—)-borkősav 200 ml etanollal készült oldatát, amíg a kristályosodás megkezdődik. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a borkősav-oldat maradékát 30 perc alatt hozzáadjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, néhány csepp vizet tartalmazó forró etanolból 4 ízben átkristályosítjuk. A forró oldatot szobahőmérsékletre lassan lehűtve a tartarát-sót kristályosítjuk (5,50 g, olvadáspontja 173,5 -174,5 C°). A kapott tartarát-sőból a (+)-2-amino-propionsav-l-(4-klór-fenil)-2 -metil-2-propilésztert felszabadítjuk [a]p° = +2,52* (C = 1, etanolban). Sósavval a (+)-izomer hidrokloridját állítjuk elő, és acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés 2,85 g. Olvadáspontja 153,5—1540 C°. 11. példa Az 5—10. példákkal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 2-amino-propionsav-l-(4-metil-fenil)-2-metil-2-propüészter-hidroklorid, op. 154-155 C° (acetonból) és 2-amino-propionsav-l-(3-klór-fenil)-2-metil-2-propüészter-hidroklorid, op. 117—118 C° (acetonból). A) Biokémiai vizsgálatok 1. 5-hidroxi-triptamin [10 * * * 14C] és triciumozott noradrenalin felvételének gátlása in vitro és in vivo Az eljárást Ross, Renyi és ögren írta le [European Journal of Pharmacology 17, 107—112 (1972)]. Az imipranün-típusú triciklusos antidepresszív gyógyszereket egereknek in vivo beadva, csökken az 5-hidroxi-triptamin [14C] és a noradrenalin [3H] felvétele in vitro. A gyógyszereket intraperitoneálisan adtuk be 1 /2 órával az állatok leölése előtt. A középagyat kivettük, felszeleteltük, és 100 mg agyszeletre számítva, a következő keverékben inkubáltuk: 0,2 n mól 5-hidroxi-triptamin [14C], 0,2 n mól noradrenalin [3H] és 11 fimól glükóz 2 ml 7,4 pH-értékű Krebs-Henseleit pufferban. Az inkubálás időtartama 5 perc. Az agyszeletekbe felvett radioaktív aminokat Soluene-350R (Packard) oldattal kioldottuk, és mennyiségüket folyadék-szcintilládós módszerrel, kétszeres megjelölési technikával mértük. Az aktív felvétel 50%-os csökkenését előidéző dózist (ED$0) a dózisok hatásgörbéiből grafikusan állapítottuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
