173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
11 173540 12 extraháljak, az extraktumokat egyesítjük az első lépésben elkülönített dikiórmetános fázissal, a kapott oldatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 18,1 g olajos 3a-benzoilo xi-5 a-hidroxi-2/3-hidroximetil-l a-ciklopentánecetsav-7-laktont kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának fizikai állandói a következők: op.: 116-118 C°, [a]D=-S0° (kloroformban), infravörös spektrum sávjai: 3460, 1735, 1708. 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280,1205, 1x15, 1090, 1070, 1025 , 730 és 720 cm’1 , NMR-spektrum sávjai: 2,1-3,0, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 és 7,8-8,0 6. 250 ml diklcrmetán, 10,5 g krómtrioxid és 16,5 ml piridin 0C°-os elegyéhez keverés közben 5,0 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi 2/3-hidroxime^l-lû:-dlklope^tánecetsav-7-lakton 50 ml diklórmetánnal készített, hideg oldatát adjuk, és az elegyet 7 percig utánkeverjük. A kapott 2;*-benzoüoxi-2/3- -kar b o xa 1 d e hid-5a-hidroxi-l a-riklo pentánecet sav-7- -laktont elkülönítés nélkül használjuk fel a 3. példa szerinti reakcióban. A termék analitikai tisztaságú mintájának fizikai állandói a következők: op.: il5 C° (bomlás), NMR-spektrum sávjai: 1,8-3,7, 4,9—5,2, 5,54-5,77, 7,2-7,6, 7,7-8,8 és 9,8 6. 3. példa 1,75 g 50%-os nátriumhidrid-diszperzió és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 5 C°-on, keverés és hűtés közben, nitrogénatmoszférában, 2-3 perc alatt 8,0 g 2-oxo heptil-foszfonsav-dimetilésztert adunk. Az elegyet ’egalabb 1 órán át szobahőmérsékleten (körülbelül 25 C°-on) keverjük, majd 0 C°ra hűtjük. A reakcióelegynez hozzáadjuk a 2. példa szerint kapott termék benzolos oldatát, majd az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegybe körü'belül 3 ml ecetsavat csepegtetünk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 400 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk, és az oldatot 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő mennyiségű (25-30%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján csak a kívánt terméket (Rf= 0,58, A—IX oldószerrendszerrel futtatva) tartalmazzák, kiiindulási anyagot (Rf=0,31, A—IX oldószer-rendszerrel futtatva) azonban nem, egyesítjük, és bepároljuk. Olajos termékként 4,0 g 20-(3oxo-l-transz-oktenil)-5a-hidroxi-3a-benzoilo xi-la-ciklopentánacetaldehid^y-laktont kapunk. Az olajos termék 63—65 C°-on olvadó kristályokat képez. [a]D= -84° (kloroformban), infravörös spektrum sávjai: 1775, 1720, 1670, 1630, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1050, 1025 , 980 és 715 cm’1, NMR-spektrum sávjai: 0,7-19, 2,2-3,!, 49-5,45, 6,17, 6,71, 7,2-7,6 és 7,8-8,1 6, tömegspektrum csúcsértékei: 370, 314, 248, 192 és 177. 19 g vízmentes cinkklorid, 3,4 g nátrium-bár - hidrid és 120 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etán elegyét nitrogénatmoszférában 20 órán át keverjük. Az így kapott, cink-bórhidridet tartalmazó oldatot -20C°-ra hütjük, és az oldathoz 10,5 g 2ß-(3-oxo-1 -t r a n s z -oktenil)-5a-hidroxi-3a-benzoiloxi-l a-ciklopentánacetaldehid-7-lakion 55 ml 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 17 órán át —20Cc-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és a reakció lezajlásáig keverjük (a reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük). Az elegyet 0—5 C°-ra hűtjük, és az elegybe 30 ml vizet csepegtetünk. A hidrolízis lezajlása után az elegyet 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 11,6 g terméket kapunk aß-izomer-elegy alakjában. Az izomereket szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el egymástól, eluálószerként növekvő mennyiségű (35-60%) etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t liasználunk. Azokat a frakciókat, amelyek vékcryrétegkromatográfiás vizsgálat alapján csak az a, illetve csak a ß-izomért tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. A következő termékeket, kapjuk- 51 g 2p f3ft-hidroxi-l - -transz-oktenil)-5u-hidroxi-3a-benzoiloxi-ia-cÍKlopeutánacetaldehid-7-lakton, op.: 71—72 C°, (a)p=-68° (kloroformban), infravörös spektrum sávjai: 3480, 1720, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1050, 1025 , 970 és 715 cm’1, NMR-spektrum sávjai: 0,6-1,6, 1,9-3,0 3,85-4,17, 4,85-5.35, 5,45-5,68, 7,2-7,55 és 7,8-8,05 6, tömegspektrum csúcsértékei: 301, 250, 179 és 105, továbbá 4,15 g 2ß-(3(3-hidroxi-l-transz-oktenil)-5a-hidro xi - 3a-benzoiloxi-l a-ciklopentánacetaldehid-7- Jakton, op.: 77—78C°, (a)^— 86° (kloroformban). 18 g 2ß-(3a-hidroxi-1-transz-oktenil)-5a-hidroxi-3a -b enzc ilo xi -1 a -ciklopentánacetaldehid-7-lakion 210 ml metanollal készített oldalához nitrogénatmoszférában 6,75 g káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 1 órán át erélyesen keverjük. Az elegyet körülbelül 210 ml kloroformmal hígítjuk, majd szűrjük, és a szűrletet körülbelül 50 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékot kloroformmal körülbelül 230 ml-re hígítjuk, az oldatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 10,7 g olajos maradékot Skellysolve B-vel eldörzsöljük, majd bepároljuk. 2 0 -( 3 a - Hi droxi-1 -transz-oktenil)-3a ,5a-dihidroxi-l a-ciklopentánacetaldehid-7-laktont kapunk. Az analitikai tisztaságú termék fizikai állandói a következők: (a)o= —7° (kloroformban), infravörös spektrum sávjai: 3390, 1760, 1175, 1085, 1035, 970 és 905 cm’1, NMR-spektrum sávjai: 09, 1JO—1,7, 1,8-29, 3,8-42, 4,7-50 és 5,4-5,6 6. 10,0 g 2/5-(3a-hidroxi-l-transz-oktenil)-3a,5a-dihidroxi-la-ciklopentánacetaldehid-7-laktont 120 ml diklórmetánban, 0,12 g piridin-hidroklorid jelenlétében 20 ml dihidropiránnal reagáltatunk. Körülbelül 2,5 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
