173534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pszeudotriszacharidok előállítására
9 173534 10 nősen a hasmenést okozó gyomor-bélrendszeri baktériumfertőzések kezelésére használhatók. Általában a helyi felhasználásra alkalmas készítmények 0,1-3,0 g hatóanyagot tartalmazhatnak 100 g kenőcsre, krémre vagy oldatra számítva. A helyi felhasználásra alkalmas készítményeket naponta 2—5 alkalommal ecseteléssel használhatjuk fel. A találmány szerint előállított antibakteriális szerek folyékony alakban, például oldatok, szuszpenziók stb. alakjában fül- és szemfertőzések kezelésére és parenterálisan intramuszkuláris injekciók alakjában alkalmazhatók. Az injekciós oldat vagy szuszpenzió hatóanyagtartalma l-15mg/kg testsúly napi adag 2—4 részadagra felosztva. A pontos adag a fertőzés fokától és súlyosságától, a fertőzött szervezet érzékenységétől és egyéni jellegzetességeitől függ. A találmány felöleli az új antibakteriális szereket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 1 -N-Acetil-sziszomicin (A) 1,25 g sziszomicinszulfátot feloldunk 200 ml, 2 :3 arányú metanol-víz elegyben és az oldatot összerázzuk. Ezután hozzáadunk 1,5 ml ecetsavanhidridet, majd körülbelül 10 perc múlva hozzáadunk 0,125 ml trietilamint 10 ml metanolban. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérséklecen állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtaxjuk. A maradékot vízben feloldjuk, és a terméket szabad bázissá úgy alakítjuk, hogy vizes oldatát hidroxid-ion ciklusú Amberlite IRA—4C1S műgyantán átbocsátjuk. Az eluátumot liofilizáljuk és a maradékot 50 g kovasavgélen 2:1:1 arányú kloroform-metanol-7%-os ammóniumhidroxid oldószerrendszer alsó fázisát használva eluáljuk. A frakciókat vékonyrétegkromatografálással ellenőrizzük és az azonos frakciókat egyesítve a cím szerinti vcgyületet kapjuk. Kitermelés 0,185 g. Olvadáspontja 128-130°. [aß6 = 159° (0,3%, vízben). NMR spektruma (D2 O-ban): 5 1,22 (3H, s, -C-CH3), 2,02 (3H, s, NH-CO-CHj), 2,53 (3H, s, N-CH3), 4,88 (1H, m, =CH-), 5,08 (1H, d, J = 4 Hz, H, ”), 5,35 (1H, d, J = 2 Hz, H, ’ ). Tömegspektruma. (M + l)+ m/e 4 90, M+ m/e 489. (B) Az (A) pontban leírt módon a mutamicin 6 szulfátsója egyenértéknyi mennyiségét reagáltatva és a terméket elkülönítve 1-N-acetil-mutamicin ó-ot kapunk. Olvadáspontja 144—145°. [aß6 = +168,9° (0 = 0.36%, metanolban). Tömegspektruma: [M]+ m/e 489, [M+l]+ m/e 490. PMR-spektruma (100 MHz, D20): 6 5,12 (1H, d, J = 2,5 Hz, l’-H), 5,01 (1H, d, J = 4,0Hz, 1”-H), 4,88 (1H, bs, 4’—H), 4,36 (1H, bs, 5-H), 3,85 (1H, d, J = 12,5 Hz, 5”e—H), 3,66 (1H, q, J = 10 és 4Hz, 2”—H), 3,77 (1H, d, J= 12,5 Hz, 5”a-H), 2,59 (1H, d, J = 11 Hz, 3”-H), 2,48 (3H, s, 3”—N—CH3), 1,97 (3H, s, 1N-C0CH3), 120 (3H, s, 4”—C—CH3). 2. példa 1 -N -Propionil-sziszo micin (A) 125 g sziszomicinszulfátot feloldunk 200 ml, 2:3 arányú metanol-víz elegyben és az oldatot lehűtjük. Ezután hozzáadunk 1,5 ml propionsavanhidridet, majd 15 perc alatt hozzáadunk 0,125 ml trietilamint 10 ml metanolban. A reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízben feloldjuk, és a terméket szabad bázissá alakítjuk vizes oldatának hidroxidion-ciklusban levő Amberlite IRA—401S műgyantán történő átbocsátásával. Az eluátumot liofilizáljuk, és a maradékot 50 g kovasavgélen 2:1:1 arányú kloroform-metanol-70%-os ammóniumhidroxid oldószerrendszer alsó fázisával eluálva kromatografáljuk. A frakciókat vékonyrétegkromatografálással azonosítjuk és az azonos frakciókat egyesítve 1-N-propionil-sziszomicint kapunk. Kitermelés 0,18 g. Olvadáspontja 125-130°[aß6 = +147° (0,3%, vízben). NMR spektruma (D20-ban) 6: 1,08, (3H, t, J = 7,5 Hz, CH2-CH3), 1,18 (3H, s, C-CH3), 225 (2H, m, CH2-CH3), 2,48 (3H, s, NHCHa), 4,87 (1H, m, =CH—), 5,07 (1H, d, J = 4Hz, H,-”)- 5,34 (1H, d, J = 2 Hz, Hip. Tömegspektruma: M+ +1 m/e 504, M+ m/e = 503. 3. példa 1 -N-Acetil-verdamicin (A) 125 g vcrdamicínszulfátot feloldunk 10 ml metanol és 25 ml víz keverékében. Hozzáadunk 0,125 ml trietilamint, majd 12 ml ecetsavanhidridet. Az oldatot 0—5°-ra lehűtjük és 15 percig állni hagyjuk majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk és ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízben feloldjuk és a terméket szabad bázissá alakítjuk vizes oldatának hidroxidion-ciklusban levő alkalmas anioncserélő műgyantán, például Amberlite IRA-401S-en történő átbocsátásával. Az eluátumot liofilizáljuk és a maradékot 50 g kovasavgélen 2:1:1 arányú kloroform-metanol-7%-os ammóniumhidroxid oldat alsó fázisával eluálva tisztítjuk. A frakciókat vékonyrétegkromatografálással egyesítjük és az azonos frakciókból az 1-N-acetil-verdamicint kapjuk. Kitermelés 0241 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
