173531. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá pirazolo(1,5-c)kinazolin-származékok előállítására
19 173S31 20 C) 2-(a-Hidroxi-benzil)-pirazolo[l ,5-c]kinazolin-5(6H)-on A B) szerint előállított 1,65 g (OJ0057 mól) 2-benzoil-pirazolo[l,5-c]kinazolin-5(6H)-ont 880 mg (4-ekvivalens) nátriumbórhidriddel 125 ml abszolút etanolban szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és az így kapott szilárd anyagot 40 ml vízben szuszpendáljuk, 0°-ra lehűtjük, és 25 ml In sósavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, 40 ml vízzel hígítjuk, és további 10 percig keverjük. A fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és éjszakán át vákuumszárítószekrényben 70°-on szárítjuk. így 1,6 g terméket kapunk. A nyersterméket egy előző gyártásból származó 200 mg anyaggal egyesítjük, és átkristályosítjuk úgy, hogy 100 ml 95%-os etanolban felvesszük, forrón szűrjük, és a tiszta szűrletet 25 ml térfogatra koncentráljuk. Az oldatot lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, és néhány milliliter 95%-os etanollal mossuk. A terméket vákuumszárítószekrényben 70° on másfél órán át szárítjuk. A hozam 1,47 g, az olvadáspont 231-233°. 7. példa 2-(2-Kidroxi-2-propil)-pirazolo[ 1,5-c]- ' kinazol>n-5(6H)on A 2A) példa szerint előállított 3,09 g (0,011 mól) 5,6-dihidro-5oxo-pirazolo[l ,5-c]kinazoün-5(6H)-2-karbonsav-etilésztert 60 ml száraz desztillált tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, a rendszert argonnal át öblítjük, és a szuszpenziót gyorsan kezeljük 3,6 ml (1 ekvivalens) 3,13 mólos CH3MgCl-dal. A keveréket 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 9,6 ml (2,5 ekvivalens) fenti Grignard■reagenst gyorsan. (5 perc alatt oldat keletkezik.) A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 30 percig visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 4 ml telített ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, és további 10 percig keverjük. A képződött sót kiszűrjük, és 60 ml tetrahidrof uránnal alaposan átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A hozam 2,2 g, 82% nyers kitermelés. Az így kapott terméket 100 ml etilacetát és 25 ml abszolút etanol keverékében feloldjuk, az oldatot forrón szűrjük, és a tiszta szűrletet gőzfürdőn kb. 50 ml térfogatra bepároljuk. Az oldatot lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és néhány milliliter etilacetáttal mossuk. A terméket éjszakán át vákuumszárítószekrényben kb. 75°-on szárítjuk. 950 mg, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 228—229°. 8. példa 2-(l -Hidroxi-1 -fenil-etil)-pirazolo[l ,5-c]kinazolin-5(6H)-on A 4A) példa szerint előállított 5,0 g (0,022 mól) 2-acetil-pirazDlo[l,5-c]kinazolin-5(6H)ont argon-atmoszférában 100 ml száraz desztillált tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót gyorsan 7,0 ml (kb. 1,0 ekvivalens) 3 mólos fenilmagnéziumbromid-etiléterrel kezeljük. A reakciókeveréket 5 percig keverjük, majd 15 ml (kb. 2 ekvivalens) fenti Grignard-reagenst gyorsan hozzáadunk. A sötétbarna reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd további 30 percig visszafolyatással forraljuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, és az így kapott vöröses színű oldatot 8,0 ml telített ammóniumklorid-oldattal kezeljük. A reakciókeveréket ezután 70 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és kb. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük, és 30 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml kloroformmal alaposan átmossuk. A szűrleteket egyesítjük, és szárazra pároljuk. A hozam 8,4 g, a termék vékonyrétegkromatogramja három foltot ad. A nyersterméket szilikagélre impregnáljuk, és szilikagél oszlopon (100 ml) kromatografáljuk. Az oszlopot egymás után 750 ml kloroformmal, kloroform-etiiacetát (1 :1) 1000 ml-ével és 750 ml etilacetáttal eluáljuk. A kiindulási anyagot és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A hozam 7,0 g. Ezt a keveréket etilacetátból frakcionálva kristályosítjuk, így 1,45 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 213-214°. 9. példa 1,2-bisz(Hidroxi-metil)-pirazolo[l ,5-c]kinazolin-5(6H)-on A) 5,6-Dihidro-5-oxo-pirazolo[l,5-c]kinazolin-i ,2-dikarbonsav-dimetilészcer 4,8 g (0,03 mól) 3-diazo-oxindolt 150 ml meleg (45°) benzoiban oldva 5,10 g (0,036 mól) dimetil-acetilén-dikarboxiláttal kezelünk. Az elegyet 6 órán át 45°-on keverjük, majd további 0,426 g (G,003 mól) észtert adunk hozzá, és éjszakán át reagáltatjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 5,6 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 242-244° (bomlással). Ezt az anyagot etilacetátból kristályosítva 3,46 g, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 250-252° (bomlással). B) 1,2-bisz(Hidroxi-metil)-pirazolo [ 1,5-c] kinazolin-5 (6H)-on Az A) szerint előállított 5,0 g (0,0165 mól) 5,6-dihidro-5-oxc-pirazolo[l ,5-c]kinazolin-l ,2-dikarbonsav-dimetilésztert 100 ml desztillált száraz tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és a szuszpenzict 1,69 g (0f)66 mól vagy 4 ekvivalens) 85%-os lítiumbórhidriddel kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 24 órán át keverjük, C°-ra lehűtjük, és 70 ml 10 n sósavat csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót 30 percig keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és még 10 percig keverjük. A fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
