173531. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá pirazolo(1,5-c)kinazolin-származékok előállítására
9 173531 10 ahol az alkil- és alkanoilgyökök 1—4 szénatomosak, így a dimetilformamid, dimetilacetamid és hasonlók. Az előnyös eljárásban, amikor W hidroxilcsoport, oldószerre nincs szükség, és a reakciót a kiindulási anyag visszafolyatási hőmérsékletén végezzük, ha folyadék, vagy az olvadáspontján, ha szilárd anyag. A reakciót kb. 0 C° és a visszafolyatás hőmérséklete, előnyösen kb. 20 C° és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük, amíg jelentős mennyiségű végterméket kapunk, általában 0,5 — kb. 80 óra, előnyösen kb. 1-24 óráig. A terméket a szokásos módon izoláljuk. így például a reakciókeveréket bepároljuk, és vízzel elegyedő szerves oldószerrel, így klórozott szénhidrogénekkel, például metilénkloriddal, kloroformmal vagy hasonlókkal hígítjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és kromatografáljuk. Természetesen a fenti V általános képletű vegyületek átalakíthatok az I általános képletű vegyületekké, bármely kémiai és/vagy katalitikus redukciós technikával, vagy a fent említett, megfelelő Grignard- vagy fémorganikus reagensek alkalmazásával. Azok a kiindulási anyagok vagy végtermékek, amelyek izomerek keverékei, önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztillálóval, kristályosítással és/vagy kromatográfiával az egyes izomerekre szél választhat ók. A raeém termékek hasonlóképpen rezolválhatók az optikai antipódokra, például úgy, hogy ezek diasztereomer sóit szétválasztjuk, például bázisos vegyületek esetében a d- vagy 1-tartarátokat, maleátokat, -mandelátokat, -N-acetil-fenilalanin? tokát vagy -kámforszulfonátokat, vagy savas vegyületek esetében a d- vagy 1-a-metilbenzilaminokat frakcionált kristályosítással szétválasztva, és a diasztereomer sókat a szabad antipódokká átalakítva. Bizonyos I általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható savaddíciós sókat vagy bázisaddíciós sókat képezhetnek szervetlen vagy szerves savakkal, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázisokkal, így nátriumhidroxiddal vagy kalciumhidroxiddal. Ezek a sók gyakran hasznosak a termékek elkülönítésére a reakciókeverékekből, a sót olyan közegben képezve, amelyben az oldhatatlan. A szabad vegyületet ezután például bázissal vagy savval végzett semlegesítéssel kapjuk meg. Ezután a szabad vegyületnek bármely más sóját képezhetjük egy megfelelő szervetlen savval vagy bázissal. Ilyen sók például a hidrogénhalogenidek, ezek közül főképpen a hidrogénklorid és hidrogénbromid előnyösek, szulfátok, nitrátok, foszfátok, oxalátok. tartarátok, maleátok, fumarátok, citrátok, szukcinátok, metánszulfonátok, benzolszulfonálok, toluolszulfonátok stb. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazhatók különböző allergiás állapotok kezelésére emlős fajoknál, jgy egereknél, macskáknál, kutyáknál stb., napi kb. 1-500 mg/kg testsúly-mennyiségekben beadva. A vegyületek használhatók profilakt ikusan vagy terápiásán különféle allergiád és immunológiai rendellenességek, főképpen az asztma bizonyos típusai, igy szénaláz és orrüreggyulladás kezelésére. Előnyös a napi kb. 3—200 mg/kg testűly-dózis, egyetlen dózisként vagy több dózisra elosztva beadva. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik anti-állergiás hatásúak, gátolják bizonyos antigén-antitest-reakciók hatásait, és főképpen gátolják bizonyos mediátorok, így a hisztamin szabaddá válását. A találmány szerinti vegyületek allergia elleni hatását a reagin antitest által patkányokban előidézett passzív bőrtúlérzékenységi reakcióval („passive cutaneous anaphylaxis”, PCA) határozzuk meg [Bach, Immediate Hypersensitivity: Laboratory Models and Experimental Findings, Ann. Rep. Med. Chem. 7, 238-248 (1972) for a discussion of the predictability of clinical efficacy of compounds active in the PCA]. Az I általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit beadhatjuk egy aeroszol vagy por belélegeztetésével [3 772 336 sz. amerikai szabadalmi leírás] (vagyis a hatóanyag finomeloszlású részecskéit a tüdőkbe lélegeztetve), továbbá orálisan vagy parenterálisan. A porokat így állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot elporítjuk egy hasonlóan porított hígítóanyaggal, így keményítővel vagy laktózzal. Orális beadásra alkalmas formák a kapszulák, tabletták és szirupok, és parenterális beadásra a steril injekciók. Ezeket a dózisegységeket úgy készítjük, hogy a hatóanyagot egy szokásos oldószerrel, töltőanyaggal, kötőanyaggal, konzerváló-, stabilizáló-, ízanyaggal, vagy a gyógyszerészeti gyakorlatban használatos más hasonló anyagokkal elkeverjük. A találmány szerint előállított vegyületeket más, gyógyászatiig hatásos anyagokkal, így hörgőtágítókkal, szteroidokkal, antihisztaminokkal stb. keverve is elkészíthetjük. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók mint gyulladásgátló anyagok is, amit a fordított passzív Arthus-teszttel [Agents and Actions, 5, 39 (1957)] állapítottunk meg, hatásosak továbbá melegvérű állatoknál granuloma képződésének megelőzésére és gátlására, és használhatók például a fenilbutazonhoz vagy az indometacinhoz hasonló módon. A vegyületek alkalmazhatók továbbá emlős fajoknál, így kutyáknál és majmoknál az ízületek dagadtságának, érzékenységének, fájdalmának és merevségének a csökkentésére, például reumás artritis esetében. A találmány szerinti vegyületek használhatók emlősöknél mint a 3’,5’-ciklo-adenozin-foszfodiészteráz és a 3’,5’-ciklc-guanozin-foszfodiészteráz inhibitorai, valamint félelemérzést csökkentő szerekként, kb. napi 12—100 mg/kg in. dózisszintet tartva, egyetlen dózisban vagy legfeljebb 4 részre elosztva. A vegyületek in vitro-gátolják a vérlemezkék aggregációját, ezért trombózis kezelésére hatásosan alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek néhány képviselője allergiaellenes hatásának mértékét passzív bőrtúlérzékenységi reakció alapján határoztuk meg [Bach, Ann. Rep. Med. Chem. 7, 238—248 (1972)]. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
