173528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladást mérséklő szteroid-[16-alfa,17-b]-naftalinok előállítására
3 173528 4 képletű szteroid - ebben a képletben R7 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilkarboniloxi-csoportot jelent — reagáltatásával állíthatók elő, igy az 1 általános képletű szteroidok köré tartozó IV általános képletű szteroidokat kapjuk. A reakciót iners oldószerben vagy anélkül végezhetjük. Előnyösen a reakciót iners atmoszférában, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Azok az I általános képletű szteroidok, amelyekben R4 hidroxilcsoportot vagy halogénatomot jelent, a megfelelő, IV általános képletű 21-aciloxi-szteroidokból állíthatók elő. A 21-aciloxi-szteroidok hidrolízisével a megfelelő 21-hidroxi-szteroidokat kapjuk, amelyeket azután ismert módon 21-halogén-szubsztituált szteroiddá alakíthatunk. A III általános képletű szteroidokat a J. Am. Chem. Soc. 81, 4956 (1959) és 78, 1130 (1957), a Gazz. Chim. Ital. 93, 413—431 (1963) és a J. Org. Chem. 35, 1681 (1970) közlemények, a II általános képletű benzociklobuténeket a Chemical Review 70(4), 471 (1970), a J. Am. Chem. Soc. 87(17), 4002 (1965) és az Aldrichimica Acta 3(2), 3 (1970) közlemények ismertetik. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 1 '2’,3’,4’-Tetrahidro-9-fluor-l 1/3-hidroxi-3,20-dioxo-pregn-4-eno [ 16a ,17 -b jnaftalin 100 mg 9-fluor-l 10-hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-diont és 1,5 ml benzociklobutént nitrogénatmoszférában 18 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, miközben az oldatból kristályos szilárd anyag válik ki. A nem reagált benzociklobutént vákuumdesztillációval nyerjük vissza, így 115 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 270-271*. 2. példa 1 ’,2‘,3’.4’-Tetrahidro-21-acetiloxi-9-fluor-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-pregnj-1,4-dieno[l 6a,17-b jnaftalin 500 mg 21-acetiloxi-9-fluor-l 1/3-hidroxi-pregna-1,4,16-trién-3,20-diont 5 ml benzociklobuténnel nitrogénatmoszférában 34 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot lehűtjük, 10 ml 1:3 arányú hexán-kloroform-eleggyel hígítjuk, és 60 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 1 :3 arányú hexán-kloroform-, 1 :4 arányú hexán-kloroform- és 1 :9 arányú hexán-kloroform-elegygyel eluálva 490 mg terméket kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 236-237°. 3. példa 1 ’,2’,3’,4’-Tetrahidro-21 -acetiloxi-9-fluor-l 1 j3-hidroxi-3,20-dioxo-pregn-4- -eno [ 16a ,17 -b jnaftalin 500 mg 21-acetiloxi-9-fluor-l l(3-hidioxi-pregna-4,16-dién-3,20-dion és 5 ml benzociklobutén keverékét nitrogénatmoszférában 36 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük, 1 :9 arányú hexán-kloroform-elegyben feldőljük, és 40 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 1 :3 arányú hexán-kloroform- és 1 :4 arányú hexán-kloroform-eleggyel eluálva 550 g terméket kapunk. Aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 261-262°. 4. példa 4'ß-Etoxi-1’2 ’3’,4’-Tetrahidro-21 - acetiloxi-9-fluor-l l/3-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-1,4-dieno [ 16a ,17 -b Jnaftalin 1,0 g 21 -acetiloxi-9-fluor-l 1/3-hidroxi-pregna-1,4,16-trién-3,20-dion 3,0 g 1 -etoxi-1,2-dihidro-benzociklobutadiénnel készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 160°os fürdőn keverjük. Néhány perc alatt a szteroid feloldódik, és élénk reakció indul meg. 10 perc múlva egy minta vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatából kitűnik, hogy a kiindulási szteroid elreagált. A reakciót azonban vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szignifikáns állandósága mellett további 18 órán át folytatjuk. Ezután a lehűtött reakciókeveréket 100 g kovasavgélt tartalmazó, kloroformmal készült oszlopra öntjük. Kloroformmal és 98 :2 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel eluálva 2,43 g gumiszerű terméket kapunk. Az oszlopot 90 :10 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel eluálva öt frakciót kapunk, amelyek különböző mértékben szennyezettek. Ezeket egyesítve 570 mg habszerű terméket kapunk. A 2,43 g gumiszerű terméket 30 ml 1 :1 arányú etanol-tetrahidrofurán-elegyben feloldjuk, és két csepp tömény sósavat adunk hozzá. 6,0 óra múlva 0,5 g nátriumacetátot adunk hozzá, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot a habbal (570 g) egyesítve 90 g kovasavgélen kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva egy olajat kapunk, amelyet félreteszünk. 98 :2 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel eluálva 800 mg szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. Az oszlop további eluálásával 95 :5 és 80 :20 arányú kloroform-etilacetát-elegygyel 430 mg keverékhez jutunk, amely négyféle szteroidból áll, ezek egyike azonos a cím szerinti vegyülettel. A 800 mg szilárd anyagot kloroform és etilacetát elegyéből átkristályosítva 633 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 283-284°. 5 in 15 :n 75 1 ( 1 55 40 45 50 55 60 65 2
