173511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkamenin, sói és molekulavegyületei előállítására
5 173511 6 dózisban adtuk be és a következő paramétereket regisztráltuk: artériás vérnyomás (MABP), pulzusszám (HR), artéria carotis interna véráramlása és érellenállása (CBF és CVR), a femoralis véráramlása és ér ellenállása (FBF és FVR). Meghatároztuk a kezelés előtti, valamint az anyag beadása után a 3., 5., 10., 15. percben mért értékeket. A változást %-osan értékeltük. Az alábbi táblázat a 8 kísérletből számolt átlagot és szórást 5 mutatja. Perc 3 5 10 15 MABP +1,3 ±2,5 +2,4 ±3,1 +5,8 ±6,1 +2,9 ±2,1 HR —8,9 ± 4,3-8,8 ±4,4-9,0 ±3,8 —6,5 ± 3,1 CBF -+0,3 ±3,7-1,7 ±3,0-4,8 ±1,7 —4,8 ± 2,5 CVR +0,7 ± 3,5 +3,1 ± 3,5 + 4,7 ±1,7 +6,2 ± 3,0 FBF +21,4 ± 10,0 +18,6 ±9,4 +16,4 ±8,5 +15,3 ± 6,9 FVR-13,0 ± 7,1 —I2ß±6,2-7,9 ± 6,3-10,7 ±5,1 Az eredményekből megállapítható, hogy az anyag kismértékben csökkenti a pulzusszámot, és bizonyos mértékű értágító aktivitással rendelkezik (15-21%) a femoralis érterületen. Hatásos napi 25 dózis körülbelül 1—5 mg/testsúly kg naponta. A találmány szerinti eljárással előállított I képletű vinkamenint és sóit, mint hatóanyagot, a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen 30 készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumszteará- 35 tot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb. gumiarábikumot, poiialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd 40 (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pilula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes 45 oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, illatanyagokat stb. 50 is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózis egységekben készítjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati 55 készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készít- 60 ményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). Azok az egyéb gyógyászatilag értékes ismert vegyületek, melyeket a készítmény adott esetben tartalmazhat, például a következők lehetnek: 65 teofillin, fenilbarbiturát, aszpirin, továbbá vitaminok, mint amilyen az E-vitamin, a C-vitamin, azaz az aszkorbinsav, az aszkorbinsav sói és komplexei, melyek például orális alkalmazás esetén a felszívódást segítik elő és így gyors hatás érhető el. A találmány szerinti készítmények a hatóanyagot pamoát alakjában is tartalmazhatják, így tartós hatás érhető el, vagy dioktilszulfoszukcinát, illetve laurilszulfát alakjában is tartalmazhatják, melynek segítségével például orális alkalmazás esetén a keserű ízt küszöbölhetjük ki. A készítmény továbbá tartalmazhat egyéb szervetlen sókat, mint amilyenek a monoammóniumfoszfát vagy a monoalkálifémfoszfát, melyek elősegítik orális alkalmazás esetén a stabil oldat képződését. Ezenkívül adott esetben a készítmény a találmány szerinti vegyületet alkilszulfonát, illetve 2-keto-glutarát alakjában is tartalmazhatja. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. 1. példa 3,4g (0,01 mól) vinkaminsavat szulfurálólombikban nitrogén atmoszférában olaj vagy fémfürdőben olvadáspontjára melegítünk (260 C"), majd az olvadékot 1 —2 órán át 240—260 C# közötti hőmérsékleten tartjuk. A vinkaminsav olvadáspontján azonnal széndioxidot veszít, de a reakció teljessé tételéig az említett 240—260 C* hőmérsékleten tovább melegítjük. A vinkamenin keletkezését, illetve a vinkaminsavnak vinkameninné történő átalakulását szilikagélen vékonyrétegkromatográfiával követjük, melynél a futtatószer 100 rész kloroform és 14 rész metanol. A vinkaminsav foltjának eltűnése után a reakciót befejezettnek tekintjük. A maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, például éterben, benzolban vagy diklóretánban oldjuk, és az oldószeres oldatot 1—2 ízben 10 ml normál vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ezt követően 10 ml 3
