173509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-származékok előállítására
3 173509 4 Mint említettük, a reakciót előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre. Ilyeneknek tekintjük az olyan oldószereket, vagy oldószerelegyeket, amelyek a reakció körülményei között nem reagálnak érdemleges módon a kiindulóanyagokkal vagy a termékekkel, és megfelelőképpen oldják a reagenseket. Előnyösen poláris oldószereket használunk. Ebbe a csoportba tartozó alkalmas oldószerek és oldószerelegyek például a di(kis szénatomszámú)alkil-szulfoxidok, vizes kis szénatomszámú alkanolok, di(kis szénatomszámú)alkil-(kis szénatomszámú)alkánamidok és a hexa(kis szénatomszámű)alkil-foszfor-amidok. Ezen oldószerekkel és oldószerelegyekkel együtt víz is használható. A találmány szerinti eljárás előnyben részesített oldószere a dimetil-formamid, etanol és dimetil-szulfoxid. Különösen előnyben részesítjük az etanolt. Előnyös, bár nem alapvető követelmény, hogy a használt oldószer vízzel elegyedjék. A reakcióhőmérséklet tekintetében alkalmas a 0—100 C* közötti tartomány, előnyös a 25 C*. A reakcióidő nem kritikus és szoros összefüggésben áh a koncentrációval, a reakcióhőmérséklettel és a kiindulóanyagok reaktivitásával. Általában, ha mintegy 25 C*-on dolgozunk, a reakcióidő 12-18 óra között változik. A reagensek hozzáadási sorrendje nem kritikus, de gyakorlati szempontból előnyös, ha előbb a benzo-tiazin-l,l-dioxid sóját, majd a metilezőszert adjuk az oldószerhez. Abban az esetben, ha a sót in situ állítjuk elő az oldószerben, előnyös, ha a benzo-tiazin-l,l-dioxidot, majd a kívánt alkálifém-hidridet, -alkoxidot vagy -hidroxidot, végül a metilezőszert adjuk az oldószerhez. Ami a reagensek mólarányát illeti, a reakció tökéletes végbemenetelének biztosítása érdekében legalább 1 mól metilezőszert kell használnunk 1 mól sóhoz. Előnyösen a reakció lefolyását lényegesen nem befolyásoló nagyobb mennyiségeket alkalmazunk. Ez a fölösleg — gyakorlati okokból — a reagens 100-200%-os, vagy még nagyobb fölöslegét jelentheti. Az eljárásban használt metilezőszerek jól ismertek a szakember számára, ilyenek a metil-halogenidek, dimetíl-szulfát, metil-, alkil- vagy arilszulfonát-észterek vagy diazo-metán. Előnyben részesítjük a metil-bromidot, metil-jodidot, dimetil-szulfátot, metil-metánszulfonátot és metil-p-tozilátot, különösen előnyös a metiljodid. Mint említettük, a találmány szerint előállított vegyületek gyulladáscsökkentő szerekként használhatók és az ilyen célból való alkalmazásukat a 3 591 584 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás közli. A találmány szerinti eljárásban használható közbenső termékek ismertek a szakember előtt és az alábbiakban írjuk le őket. A következő példák csak a találmány bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy annak körét korlátoznák, mivel számos módosítás végezhető el benne a találmány szellemétől való eltérés nélkül. 1. példa N-(2-Tiazolil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2- -benzo-tiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid A) 2-Benzil-4-hidroxi-2H-l ^-benzo-tiazin-3- -karbonsav-metil-észter-1,1 -dioxid 5,1 g 4-hidroxi-2H-l ,2-benzo-tiazin-3-karbonsav-metil-észter-1,1-dioxidot [J. Med. Chem. 14, 1171 (1971)] 6,8 g alfa-bróm-toluolt, 20 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatot 20 ml vízben és 60 ml etanolban oldva éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A szuszpenziót lehűtjük 0 C*-ra és szűrjük. A terméket vákuumban meg szárítva 5,5 g 143—153 C* olvadáspontú nyersterméket kapunk. Az etanolból átkristályosított 4,4 g tiszta termék 157—159C*-on olvad meg. Elemzés C17H15O5NS képletre: Számított: C =59,2%, H =4,4%, N = 4,7%, Talált: C = 59,3%, H = 4,4%, N = 4,1%. B) N-(2-Tiazolil)-4-hidroxi-2-benzil-2H--1,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid 5,0 g 2-benzil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzo-tiazin-3-karbonsav-metil-észter-1,1-dioxidot és 2-amino-tiazolt 500 ml vízmentes xilolban szuszpendálva melegítünk és a xilolt lassan ledesztilláljuk. 3 óra múlva a desztillációt abbahagyjuk és az elegyet visszafolyatás közben éjszakán át forraljuk. A korábbi térfogatnak megfelelő oldószermennyiség hozzáadása után folytatjuk a desztillációt. Amikor az oldószer térfogata 200 ml-re csökken, a melegítést megszüntetjük és a reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük. A képződött csapadékot leszűrve és megszárítva 4,7 g 193—200 C* olvadáspontú terméket kapunk. Etanolból átkristályosítva a tiszta termék súlya 3,7 g, olvadáspontja 198-200 C°. Elemzés C19H16N304S2 képletre: Számított: C =55,2%, H =3,9%, N = 10,2%, Talált: C =55,1%, H = 3,6%, N = 9,9%. C) N -(2 -Tia zolil )-4-hidro xi -2 H-1,2 -b enzo - -tiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid 1,4 g N-(2-tiazolil)-4-hidroxi-2-benzil-2H-l ,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid és 1,0 g 10%rOs palládium-szén katalizátor 200 ml 2 :1 térfogatarányú kloroform-metanol oldószerkeverékben készített oldatát hidrogén atmoszférában rázzuk, 2,72 atm kezdeti nyomáson. A katalizátort 2 óra múlva leszűrjük és 1,0 g friss katalizátort adunk a szűrlethez, majd a hidrogénezést további 2 óra hosszat folytatjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A sárga maradékot etanolból való átkristályosítással szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
