173495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-izokinolin származékok előállítására
5 173495 6 A (II) általános képletű vegyületek is új anyagok, amelyek azonban önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ezek a kiindulási vegyületek kívánt esetben in situ is képezhetők, oly módon, hogy nem különítjük el őket előállítási reakcióelegyükből, hanem azonnal továbbreagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, az ilyen eljárásmód adott esetben különösen előnyös lehet. Az R2 helyén hidrogénatomot, R5 helyén pedig -O-acil-, különösen -O-benzoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületek például oly módon állíthatók elő, hogy 1-ciano-2-acil-l ,2- -dihidro-izokinolinokat — az izokinolin úgynevezett „Reissert-vegyületeit”, különösen az l-ciano-2-benzoil-1,2-dihidro-izokinolint - valamely l-R4-piperidin-4onnal reagáltatunk, ezt a reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében, például vizes nátrium-hidroxid-oldatban vagy nátrium-hidriddel valamely inert oldószerben, például dimetil-formamidban folytatjuk le. Az R2 helyén hidrogénatomot, Rs helyén pedig -OLi csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok például 1-izokinolin-lítiumból állíthatók elő valamely l-R4-piperidin-4-onnal való reagáltatás útján, ezt a reakciót az ilyenfajta szerves fémvegyületek reagáltatása esetén szokásos körülmények között, például valamely éterben, mint dietil-éterben folytatjuk le. Az R2 és Rs helyén a két szomszédos szénatom közötti kötést tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése a fent megadott, R1 kivételével, az R2 helyén hidrogénatomot és Rs helyén -O-acil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R4 jelentése a fent megadott, R1 kivételével, egymást követő szolvolízis és dehidratizálás útján, az alább megadott reakciókörülmények alkalmazásával. Az R4 és/vagy R7 helyén szolvolízissel lehasítható csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek szolvolízise, különösen hidrolízise, savas, semleges vagy alkalikus közegben történhet. Általában az adott esetben alkalmazandó reakciókörülmények a lehasítandó R4 és/vagy R7 szubsztituens természetétől függően választhatók meg. Ha e szubsztituensek valamelyike (különösen az R7) acilcsoport, különösen acetil- vagy benzoil-csoport, akkor a hidrolízist előnyösen valamely erős sav, különösen ásványi sav, mint sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy pedig valamely erős bázis, előnyösen valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, mint nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid alkalmazásával, vizes, vizes-alkoholos vagy alkoholos közegben folytatjuk le. Oldószerként víz mellett különösen alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol vagy butanol alkalmazhatók. Jelen lehetnek további, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerek, például éterek, mint dioxán is. A szolvolízist célszerűen 0 C* és 150 C* közötti, előnyösen 60 C* és 140 C* közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, különösen előnyös a 78 C* és 120 C* közötti hőmérsékletek alkalmazása. Az R2 helyén hidrogénatomot és Rs helyén -OLi csoportot vagy -OMgHal csoportot tartalmazó (II) általános képletű fém-alkoholátok már enyhébb körülmények között is hasíthatok, például vízzel, vizes ammónium-klorid-oldattal, vagy valamely híg ásványi savval, például híg sósavval, 0 C* és 30 C* közötti hőmérsékleten. Az R4 helyén hidrogenolízissel lehasítható csoportokat tartalmazó (II) általános képletű vegyületek hidrogenolízise célszerűen hidrogénnel valamely katalizátor, például nemesfém-katalizátor, mint palládium vagy platina, vagy pedig valamely más nehézfém-katalizátor, mint Raney-nikkel jelenlétében, 0 C* és 150 C* közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten történhet. A reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, valamely éterben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban, valamely észterben, mint etil-acetátban, vagy valamely karbonsavban, mint ecetsavban, célszerűen 1 atm és 200 atm közötti nyomáson folytatjuk le. Kívánt esetben a kapott, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén pedig hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbinolt valamely dehidratizálószerrel kezelhetjük, amikor is a megfelelő, R2 és R3 által együttesen képezett kötést tartalmazó (I) általános képletű telítetlen vegyülethez jutunk. Dehidratizálószerként célszerűen erős savakat, például kénsavat, foszforsavat vagy különösen polifoszforsavat alkalmazunk, a reakcióhőmérséklet célszerűen körülbelül 100-160 C* lehet. Adhatunk a dehidratizálási reakcióelegyhez valamely inert oldószert is, ez azonban nem szükséges. Ha erélyesebb reakciókörülmények alkalmazásával dolgozunk, akkor a szolvolízist és a dehidratizálási egy műveletben is végezhetjük, a közbenső termékként képződő, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén pedig hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű karbinol elkülönítése nélkül. így például valamely, R2 helyén hidrogénatomot, Rs helyén pedig -O-acil-csoportot, különösen benzoiloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű acilvegyület polifoszforsawal magasabb, körülbelül 160 C* hőmérsékletre történő melegítése útján közvetlenül a megfelelő telítetlen (I) általános képletű vegyületet (amelyben R2 és R3 együtt a szomszédos szénatomok közötti kötést képvisel) kapjuk. A kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben a piperidin-nitrogénatomon alkilezhetjük, amikor is az R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. N-alkilezőszerként például a megfelelő alkil-halogenidek, mint metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid, etil-klorid, etil-bromid, etil-jodid, n-propil-klorid, n-propil-bromid vagy n-propil-jodid és hasonlók, továbbá a megfelelő szulfátok, mint dimetil-szulfát, valamint a megfelelő szulfonsavészterek, például p-toluolszulfonsav-metilészter alkalmazhatók. Metücsoportot bevihetünk továbbá hangyasavval és vizes formaldehidoldattal való kezelés útján is, célszerűen 50—100 C* hőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 3
