173465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzoxepin-ecetsav származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173465 4 élj ár ás változat értelmében valamely vízelvonószerrel, mint polifoszforsawal, etanol és foszfor-pentoxid elegyével vagy kénsavval való kezelés útján ciklizáljuk. ezt a reakciót valamely oldószerben, például tetrametilén-szulfonban vagy ecetsavban, 50 G*-tói 125 C*-ig terjedő hőmérsékleten és 5 perctől 12 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le és így termékként a megfelelő (III) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol X jelentése a fenti és R hidrogénatomot képvisel. A fenti módon kapott dikarbonsavból valamely halogénezőszer, célszerűen valamely tionil-halogenid vagy foszfor-pentahalogenid alkalmazásával, oldószer jelenlétében vagy enélkül, a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 15 perctől 6 óráig terjedő reakcióidővel lefolytatott reakció útján a megfelelő dikarbonsavhalogenidet képezzük, A b) eljárásváltozat értelmében a kapott dikarbonsavhalogenidet a Friedel-Crafts-reakció körülményei között ciklizáljuk, majd önmagában ismert módon hidrolizáljuk a kapott vegyületet: a ciklizálási reakciót előnyösen valamely Lewis-sav, például ón(IV)-klorid jelenlétében, szobahőmérsékleten folytatjuk le, vagy pedig ciklizálhatjuk a dikarbonsavhalogenidet hőhatással is, 80-125 C* hőmérsékleten, 10 perctől 24 óráig történő melegítés útján, a ciklizálást követő hidrolízis termékeként a megfelelő (III) általános képletű triciklusos vegyületet kapjuk, ahol X jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom. A fent ismertetett a) vagy b) előállítási módszerrel kapott (III) általános képletű vegyületet- ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R pedig hidrogénatomot képvisel - valamely ROH általános képletű alkohollal- ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely sav, mint kénsav, sósav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, 50 C*-tól az alkohol forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 15 perctől 24 óráig terjedő reakcióidővel történő reagáltatás útján észterezzük. Amint ez a szakmabeliek előtt jól ismeretes, a reakció lefolytatásához szükséges idő és az alkalmazott reakcióhőmérséklet között olyan összefüggés áll fenn, hogy minél magasabb hőmérsékleten dolgozunk, annál rövidebb reakcióidőre van szükség. A találmány szerint előállított triciklusos vegyületek hasznos szisztémás gyulladásgátló anyagok, el tudják nyomni az emlősökben a gyulladást. Az anyagok aktivitását patkányon, carrageenin-lábödéma-teszten mutattuk ki [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., III. 544 (1962), J. Pharmacol. Exp. Ther. 141,369 (1963)]. így pl. 3,6, 4,2 és 24 mg/testsúly kg orális adagolás hatására a 4,10-dihidro-10-oxo-tieno[3,2-c][l]benzoxepin-8-ecetsav és a 4,10-dihidro-10-oxo-tieno[3,2-c][l ]benzoxepin-8-ecetsav-metilészter körülbelül 50%-ban gátolja az ödémát. A találmány szerint előállított triciklusos vegyületek hasznos topikális gyulladásgátló szerek is, mivel az emlősök bőrgyulladását is el tudják nyomni. A vegyületek hatását kroton-olaj-ödéma-teszten mutattuk ki egéren. [Endocrinology, 77,625 (1965), Clin. Pharmacol and Therap. 16,900 (1974)]. Ha pi. 2,5% és 5%os koncentrációban topikálisan alkalmazunk 4,10-dihidro-10-oxo-tieno[3,2-c][l ]benzoxepin-8-ecetsavmetilésztert, akkor 65%-os, illetve 24%-os ödémagátlást észleltünk. A találmány szerint előállított triciklusos vegyületek hasznos analgetikumok is, mivel az emlősök fájdalomérzetét enyhítik. Ezt a hatást a 2-fenil-l ,4-benzokinonnal kiváltott vonaglási teszten mutattuk ki egéren, ez a szokásosan alkalmazott teszt az analgetikumok kimutatására [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med.,95,729 (1957)]. 4,5 és 45 mg/testsúly kg orális dózisok hatására a 4,10-dihidro-10-oxo-tieno[3,2-c][l ]benzoxepin-8-ecetsav körülbelül 50%-ban gátolja az ödémát. Szisztémás gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító szerekként a találmány szerint előállítható (III) általános képletű vegyületeket 1 kg testsúlyra számítva 0,1 mg és 50 mg közötti adagolásban alkalmazhatjuk, helyi gyulladásgátló szerekként 0,1% és 20% közötti koncentrációban alkalmazhatók ezek a vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállítható és a fent ismertetett értékes tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek példáiként a következők említhetők: 4.10- dihidro-10oxo-tieno[3,2-c][l]benzoxepin-8-ecetsav, 4.10- dihidro-10-oxo-tieno[3,2-c][l]benzoxepin-8-ecetsav-metilészter. A találmány szerinti eljárással előállítható (III) általános képletű triciklusos vegyületek hatásos mennyiségeit különböző szokásos módszerekkel adhatjuk be a kezelendő személyeknek illetőleg állatoknak, például orális úton, kapszulák vagy tabletták alakjában, helyi kezeléssel, kenőcs, oldat vagy paszta alakjában, parenterális úton, steril oldat vagy szuszpenzió alakjában, egyes esetekben intravénás injekciók is alkalmazhatók steril oldat alakjában. A szabad sav alakjában előállított (III) általános képletű vegyületek önmagukban is hatásosak. Orális alkalmazás céljaira a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokból például valamely farmakológiailag közömbös hígítószerrel vagy emészthető vivőanyaggal készíthetünk tablettákat vagy zselatin-kapszulákba zárt készítményeket. A tablettákon kívül például elixírek, szuszpenziók, szirupok, rágógumi alakjában kiszerelt készítmények is készíthetők orális alkalmazás céljaira. Az ilyen készítmények célszerűen legalább 04% hatóanyagot tartalmazhatnak, hatóanyagtartalmuk azonban a kiszerelési alaktól függően ennél lényegesen nagyobb, például 4% és körülbelül 70% között is lehet. Az adagolási egységek hatóanyagtartalmát célszerűen oly módon szabjuk meg, hogy egy adagolási egység beadásával a kívánt terápiás adag biztosítható legyen. Előnyösen oly adagolási egységeket készítünk orális beadás céljaira, amelyek egységenként 1,0-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. 5 10 15 :o :5 30 35 40 45 50 55 60 65 2
