173464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
19 173464 20 adunk hozzá, majd a keverést abbahagyjuk és az étert dekantáljuk. A fenti műveletet 250-250 ml további éténél kétszer megismételjük. A maradékot 250 ml- metanolban oldjuk és a kapott oldathoz 50 ml propilénoxidnak 50 ml metanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet néhány órán át állni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, metanollal és éterrel mossuk. A terméket állandó súlyig • szárítjuk, (46,1 g), op.: 283-285 C* (bomlás). Víz-etanol elegyből történő átkristályosít ás után 36,5 g (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat kapunk. Op.: 295—296 C° (bomlás), [“Id0 = -40,3° (c = 1%, vízben). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű pepiidet - mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, (kis szénatomszámú )-cikloalkil■{kis szénatomszámú)-alkil-, aril- vagy aril-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport - mimellett e csoportok adott esetben egy vagy több amino-, hidroxil-, tio-, metiltio-, karboxil- vagy guanidino-csoporttal helyettesítve lehetnek a természetben előforduló L-a-aminosavak jellemző csoportjainak kialakítása közben, R2 és R3 a fehérjékben általában előforduló a-amino-sav típusok jellemző csoportjait jelentik és jelentésük előnyösen lüdrogénatom, metil-, izopropil-, izobutil-, 4-amino-butil-, benzil-, 2-pirrolidinil-, 2-(metiltio)-etil-, 2- karboxi-etÛ-, hidroximetil-, p-hidroxi-benzil-, 4- vagy 5-imidazolil-metil- vagy 3- guanidino-propil-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben n = 0 és R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, úgy R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, R4 jelentése hidroxil- vagy metil-csoport, n = 0, 1, 2 vagy 3, xazt jelenti, hogy az általa jelölt szénatom L-konfigurációjú, ha R2 illetve R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, xxazt jelenti, hogy amennyiben R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az általa jelölt szénatom konfigurációja a természetben előforduló L-a-aminosavak karboxil-csoportjának valamely foszfortartalmú maradékkal való helyettesítésekor kapott konfigurációval azonos - a továbbiakban (R)-konfiguráció - vagy gyógyászatiig alkalmas sóját és egy antibiotikumot, előnyösen 7-[(2-tienil)-acetamido]-cefem~ 4-karbonsav-nátriumsót, 7 -(D-a-amino-a-fenil-acet-amido)-3-metil-3-cefém4-karbonsavat, 6-(DL-a-karb ■ oxi-a-fenil-acetamido)-penam-3-karbonsavat, 6-(D-a-amino-a-fenil-acetamido)-penam-3-karbonsavat, 6-(a-fenil-acetamido)-penam-3-karbonsavat, 6 -(a -sz ulfo-a-fenil-acetamido)-penam-3-karbonsavat, 7 -[ ( 1 -tetrazolil)-acetamido ]-3-[5 -(2 -metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cef ém4-karbonsavat, 7-metoxi-7-[(2 -tienil)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat, 5,6,9,17,19,21-hexahidroxi-23-metoxi-2,4,12,16,l8,20,22-heptametil-8-[N-(4- -metil-1 -piperazinil)-formimidoil] 2,7-(epoxipentadeka[l ,11,1 3]trienimina)nafto[2,l-b]furan-l,ll(2H)-dion-21-acetátot, [(R)-l -(2-furoiloxi)-3-metil-butil]-penam-3-karbonsavat, (6R)-6-/[(hexahidro-lH-azepin-1 -il)-metilén]-amino/-penam-3-karbonsavat, (pivaloiloxi)-metil-(6R)-6-/[(hexahidro-l H-azepin-1 -il)-metilén]amino/-penam-3-karbonsavat, 7-(D-a-hidroxi-a-fenil-acetamido)-3-[5-(l-metil-tetrazolil)-tiometil]-3- -cefém4-karbonsavat, 7-[(2-tienil-acetamido)-3-(l -piridil-metil)-3-cefém4-karbonsavat, 7-(D-a-amino-a-fenil-acetamido)-cefem4-karbonsavat, 6-(a-fenoxi-propionamido)-penam-3-karbonsawat, 6-(2,6-dimetoxi-benzoilamido)-penam-3-karbonsavat, 6-(a-fenoxi-butiramido)-penam-3-karbonsavat, 6-[a-(2-tienil)-a-karboxi-a ce tamido]-penam-3-karbonsavat, 6 - [ D-a-amino-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido ]penam-3- 4carbonsav arginin sót, (-)-{lR,2S)-(l,2-epoxipropil)-foszfonsavat, vancomicint, (Mere Index 9588) vagy kanamicint (Mere Index 5132) gyógyászati felhasználásra alkalmas, iners, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítményekben használatos hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk, és ismert módon gyógyszerré kikészítünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű peptidet alkalmazunk, melyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, metil-, izopropil-, izobutil-, benzil-, 4-amino-butil- vagy 2-pirrolidinil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R4 jelentése hidroxil-csoport és n = 0 vagy 1. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű peptidet alkalmazunk, melyben n = 0, és R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű peptidként (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat alkalmazunk. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7 -(D-a-amino-a-fenil-acetamido)-3--metil-3-cefém4-karbonsavat alkalmazunk. 6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy antibiotikumként (6R)-6-/[(hexahidro-lH-azepin-l - -il)-metilén]-amino/-penam-3-karbonsavat alkalmazunk. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy antibiotikumként pivaloikrxi-metil-(6R)-6-/[(hexahidro -1 H-azepin-1 -il)-metilén]-amino/-penam-3-kar bonsavat alkalmazunk. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű peptidet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és az antibiotikumot 1 :100 és 100 : i közötti súlyarányban alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
