173464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
11 173464 12 mintegy 200-2000 mg. A napi dózist egyetlen adagban vagy több részletben adhatjuk be. Az (I) általános képletű peptideket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületben (mely képletben R10, R20 és R30 jelentése az R1, R2 és .R3 értelmezésénél megadott azzal a különbséggel, hogy a jelenlevő amino-csoport vagy -csoportok védve lehetnek és a többi funkcionális csoportok is védett alakban lehetnek jelen, R4® jelentése metil-csoport vagy valamely R41 csoport, R41 jelentése hidroxil-csoport vagy kis szénatomszámú alkoxi-védőcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy védő-csoport és x és xx jelentése az (I) általános képletnél megadott) a jelenlevő védőcsoportot vagy -csoportokat önmagukban ismert módszerekkel lehasítjuk: vagy b) egy (I) általános képletű (RS)-diasztereomer vegyületet diasztereomerjeire szétválasztunk és az (R)-diasztereomert izoláljuk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. A (II) általános képletben R10, R20 és R30 helyén amino-csoport a peptid-kémiában az amino-csoport megvédésére ismert bármely alkalmas védő-csoporttal védve lehet. Az említett amino-csoportok előnyösen aralkoxikarbonil-csoportokkal - különösen benziloxikarbonil-csoporttal — és tercier butoxikarbonil-csoporttal lehetnek védve. Az amino-csoport védő-csoportja továbbá formil-, tritilvagy trifluoracetil-csoport lehet. Az R10, R20 és R30 csoportban levő karboxil- vagy hidroxil-csoportok a karboxil- illetve hidroxil-csoportok megvédésére ismert alkalmas védő-csoporttal védve lehetnek. így pl. a karboxil-csoport kis szénatomszámú alkilésztere (pl. tercier butilészter) vagy aralkil-észtere (pl. benzilészter) alakjában lehet védve. A hidroxil-csoport pl. aralkoxikarbonil-csoport (pl. benziloxikarbonil-csoport), alkanoil-csoport (pl. acetil-, propionil-csoport stb.), aroil-csoport (pl. benzoil-csoport), alkil-csoport (pl. tercier butil-csoport) vagy aralkil-csoport (pl. benzil-csoport) segítségével lehet védve. Az R10, R20 és R30 csoportokban levő más funkcionális csoportok megvédését ismert módszerekkel végezhetjük el. A (II) általános képletben levő R5 védő-csoport az R10, R20 és R30 vonatkozásban említett bármely amino-védő-csoport lehet. A (II) általános képletű vegyületekben levő védő-csoport vagy védő-csoportok lehasítását önmagukban ismert módszerekkel - azaz az irodalomból az adott védő-csoport lehasítására ismert módon — végezhetjük el. így pl. az aralkoxikarbonil-csoportokat (pl. benziloxikarbonil-csoportot) vagy tercier butoxikarbonil-csoportot hidrolízissel (pl. hidrogénbromid és jégecet elegyével történő kezeléssel) hasíthatjuk le. Az aralkoxikarbonil-csoportokat (pl. benziloxikarbonil-csoportot) hidrogenoh'zissel (pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében) is lehasíthatjuk. A tercier butoxikarbonil-csoport lehasítását sósavval dioxánban is elvégezhetjük. Az R40 és/vagy R41 helyén levő kis szénatomszámú alkoxi-csoportokat hidrogénbromidjégecet eleggyel történő kezeléssel vagy trimetilklórszilános reagáltatássál, majd vizes hidrolízissel is hidroxil-csoporttá alakíthatjuk. A védő-csoportok lehasítását - az adott védő-csoportoktól függően - egy vagy több lépésben hajthatjuk végre. Az eljárás b) változata szerint az (I) általános képletű R,S) diasztercomer-vegyületeknek az egyes diasztereomerekre történő szétválasztását és az (R)-diasztereomerek izolálását önmagukban ismert módszerekkel pl. kristályosítással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás úton stb. hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek amfoterek és erős savakkal (pl. metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval stb.) és bázisokkal (pl. nátriumhidroxiddal stb.) gyógyászatilag alkalmas sókat képeznek. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (ahol R10, R20, R40, R41 és n, x és xx jelentése a fent megadott) egy megfelelően védett a-aminosavval, megfelelően védett dipeptiddel, megfelelően védett tripeptiddel, megfelelően védett tetrapeptiddel vagy reakcióképes származékával kondenzálunk. így pl. egy n = 0 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett a-aminosawal vagy reakcióképes származékával kondenzálva n = 0 jelentésnek megfelelő (II) általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzációt megfelelően védett dipeptiddel vagy reakcióképes származékával elvégezve olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melyben n = 1. Amennyiben a kondenzációhoz megfelelően védett helyettesített tripeptidet vagy reakcióképes származékát használjuk, olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melyben n = 2. Amennyiben a kondenzációhoz megfelelően védett tetra pepiidet vagy reakcióképes származékát alkalmazzuk, a kapott (II) általános képletű vegyületben n = 3. Egy n = ! jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett a-aminosavval vagy reakcióképes származékával, megfelelően védett dipeptiddel vagy reakcióképes származékával vagy megfelelően védett tripeptiddel vagy reakcióképes származékával kondenzálva olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben n jelentése 1,2, illetve 3. Egy n = 2 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületet megfelelően védett a-aminosawal vagy reakcióképes származékával vagy megfelelően védett dipeptiddel vagy reakcióképes származékával reagáltatva olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben n jelentése 2, illetve 3. Végül n = 3 jelentésnek megfelelő (III) általános képletű vegyületeket megfelelően védett a-aminosawal vagy reakcióképes származékával reagáltatva olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben n = 3. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a fentiekben tárgyalt kondenzációs reakciókhoz egy (R,S) konfiguráció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
