173461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagot szabályozott módon leadó készítmények előállítására
3 173461 4 Az 1 767 756 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban több rétegből álló tablettákat ismertetnek, amelyekben az egyes rétegek hatóanyag koncentrációja különböző. A tabletták előállítása tablettázó gépeken a különböző koncentrációjú rétegeknek egymásra történő préselésével történik. Ez a módszer rendkívül, körülményes és gyógyszerek ipari előállításához gazdaságtalan. Az eljárással kisebb méretű készítmények, például granulátumok nem állíthatók elő. A készítményekben a hatóanyag folytonos koncentrációgrádiense nem biztosított, mivel a rétegek szakaszosak és minden rétegben a koncentráció állandó. A 2 063 409 számú Német Szövetség’ Köztársaság-beli szabadalmi leírás a hatóanyagot exponenciálisan leadó gyógyszerkészítményeket ismertet. A leadási módot úgy biztosítják, hogy a hatóanyagot és segédanyagokat tartalmazó, gömb alakú test bevonatában lyukat alakítanak ki. Ezzel a leadási profil valóban szabályozható, de a készítmény előállítása csak kézi munkával történhet, így gyakorlati jelentősége kétséges. A 2 133 122 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett, a hatóanyagot szabályozva leadó készítmények olyan tabletták, amelyek több réteg egymásra sajtolásával készülnek, és egyes rétegek tartalmaznak hatóanyagot, mások nem. A készítmény hátránya a koncentráció-gradiens egyenlőtlen volta, és az előállítási eljárás nehézkessége. A 3 344 029 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint szabályozott hatóanyag leadású készítményeket úgy állítanak elő, hogy ismert módon különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó granulátumokat készítenek, és ezeket összekeverés után tablettákká préselik. A különböző hatóanyag-tartalmú granulátumok egyenletes eloszlása nem biztosított, és az egyes tabletták hatóanyagának leadása az egyenlőtlen eloszlás következtében véletlenszerű. Ezek a hátrányok és nehézségek a jelen találmány szerint előállított, a hatóanyagot szabályozott módon leadó készítményekkel kiküszöbölhetők. Találmányunk tárgya eljárás a hatóanyagot szabályozott módon leadó készítmények, elsősorban gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek lényege, hogy hatóanyagot és/vagy inaktív anyagot tartalmazó részecskéket folyamatos bevonó művelet során az említett hatóanyagot legalább egy inaktív, leadást szabályozó anyagot tartalmazó keverékkel vonunk be úgy, hogy a bevonatban az említett hatóanyag koncentrációja a részecske irányából a felszín felé csökken, és a kapott testben a részecske magot alkot. Az így előállított készítményben a külső réteg irányában negatív koncentráció-gradiens alakul ki. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös végrehajtási módja szerint a folyamatos bevonást úgy végezzük, hogy a magot alkotó részecskékre csökkenő koncentrációjú hatóanyagot és az inaktív, leadást szabályozó anyagot tartalmazó keveréket permetezünk. A hatóanyag koncentrációját a keverékben úgy csökkentjük, hogy folyamatosan nagyobb mennyiségű inaktív, leadást szabályozó anyagot adunk hozzá, és így hígítjuk. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több inaktív anyaggal együtt, és a hatóanyag koncentráció-grádiense a felszín felé csökken, biztosítják a hatóanyag szabályozott leadását a környezetben. Ez a leadás folyamatosan csökkenő, folyamatosan növekvő vagy állandó is lehet egységnyi idő alatt attól függően, hogy a leadási arány szabályozása hogy történik. A hatóanyag gyógyszer, növényvédőszer vagy egyéb hatású anyag lehet. A találmány szerint előállított készítményekben aktív hatóanyagként mindazok a gyógyszerek használhatók, amelyek perorális vagy helyi kezelésre tabletták, kapszulák vagy granulátumok alakjában alkalmazhatók. Természetesen elsősorban azok a gyógyszerek használhatók, amelyek hosszú szedési időt igényelnek, például ideggyógyászati készítmények, a vér zsírszintjét csökkentő yegyületek, a szívre és keringési rendszerre ható vegyületek, antiparkinson szerek, emésztést javító szerek és nőgyógyászati szerek. A hatóanyagot tartalmazó készítmények mérete 0,1 és 15 mm, előnyösen 0,3 és 2 mm között lehet. Alakja változhat, de előnyösen gömb alakú. A kialakítás lényeges jellegzetessége, hogy a hatóanyagnak az egyéb anyagokhoz való aránya növekszik a középpont irányába a felület felől (lásd l.a-d ábrákat ahol 1 a mag és 2 az ezen levő réteg). A hatóanyag összkoncentrációja a készítményben széles határok között, így 0,01-99% között változhat. Tehát a koncentráció•gradiens is nagymértékben változhat. A hatóanyag koncentrációja a készítmény bizonyos pontján, a középpont közelében 100-0,1% lehet és a felület felé haladva ez 20—0,01%-ra csökkenhet a hatóanyagtól és a leadást szabályozó anyagtól függően. A koncentráció változás folytonos vagy szakaszos lehet attól függően, hogy milyen hatóanyagot alkalmazunk és a leadásnak milyen jellegűnek kell lenni. Az la ábrán az 1 mag inaktív anyagból áll és ezen van a hatóanyagréteg folyamatosan csökkenő koncentráció-gradienssel. A koncentrációt egy koordináta-rendszerben az ordinátán tüntetjük fel és a sugarat az abszcisszán adjuk meg. A hatóanyag koncentrációját jelenti a folyamatos vonal és az inaktív anyag koncentrációja a szaggatott vonal. Az 1 .b ábrán olyan készítményt szemléltetünk, amelynek magja tartalmazza a hatóanyagot és ezen is hatóanyag van folyamatosan csökkenő koncentráció-gradienssel. Az 1 .c ábrán feltüntetett készítményben a mag inaktív anyag és az ezen levő hatóanyag koncentráció-gradiense szakaszosan csökkenő. Az 1 .d ábrán, a mag tartalmazza a hatóanyagot és ezen a hatóanyag szakaszosan csökkenő koncentráció-gradiensű. A készítmény részét alkotó inaktív anyagok szerepe a leadási arány egyenletes szabályozása. Ugyanabban a készítményben egy vagy több, leadást szabályozó anyag is lehet. Vízoldható és vízben oldhatatlan anyagok is alkalmazhatók. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
