173405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin- észterszármazékok előállítására
7 173405 8 Ugyancsak kiemelendők különösen előnyösekként azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyén egy (I’), (J) vagy (K) képletű csoportot tartalmaznak. Kiemelendők továbbá különösen előnyösekként azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyén egy (Da) általános képletű csoportot - ahol R3 met il-, fenil-, amino-, p<trifenil-metil)-fenilamino- vagy metoxi-csoportot képvisel - vagy egy (Ea) általános képletű csoportot - ahol R, fenil- vagy p-acetilamino-fenil-csoportot képvisel - tartalmaz. Jól ömleszthető kristályos alakjuk folytán különösen előnyösek például az alább felsorolt vegyületek: PGEj -(p-acetamido-fenil)-észter, PGEj -(p-benzamido-fenil)-észter, PGE2 -(p-acetamido-fenil)-észter, PGEj -(p-benzamido-fenil)-észter, PGEj -(p-hidroxi-fenilkarbamid)-észter, PGEj -p-bifenilil-észter, PGEj -(p-hidroxi-benzaldehid)-szemikarbazon-észter, 15-metil-PGE2 -(p-acetamido-fenil)-észter, 15-metil-PGEj -(p-benzamido-fenil)-észter, 15(R)-15-metil-PGE2 -(p-benzamido-fenil)-észter, 15(R)-15-metil-PGE2 -(p-hidroxi-benzaldehid)-szemikarbazon-észter, PGAj -(p-benzamido-fenil)-észter, PGAj -(p-ureido-fenil)-észter, PGAi -2-naftil-észter, PGA2 -(p-benzamido-fenil)-észter, PGAj -(a-szemikarbazono-p-tolil)-észter, PGF 2 ö-(p-acetamido-fenil)-észter, PGF2 a-(p-benzamido-fenil)-észter, PGF2 a-(p-ureido-fenil)-észter, PGF 2 cr[ p-(3-fenü-ureico)-fenil]-észter, PGF 2 û-4-bifenilil-észter, PGF2 a-(p-tritil-fenil)-észter, PGF 2 a-[p-(2-acetamido-2-karbamoiletil)-fenil]-észter, PGF2 a-{p-(2-banzamido-2-karbamoiletil)-fenilj-észter, PGF2 a-(a-szemikarbazono-p-tolil)-észter, PG F2 a-{p-acetil-fenil)-észter, PGF2 a-(p-benzoil-fenil)-észter, PGF2 a-(p-karbamoil-fenil)-észter, PGF2a-(o-karbamoil-fenil)-észter, PGF2 a-(p-metoxikarbonil-fenil)-észter, PGF2 a-2-naftil-észter, PGF2ö<5 -szulfamoil-1 -naftil)-észter, PGF2 a-(9-oxofluoren-4-il)-észter. A PGEj, 15-alkü-PGE!, 15(R)-15-alkü-PGE,, PGE2, 15-alkil-PGE2, 15(R)-15-alkil-PGE2, PGA,, 15-alkil-PGA,, 15(R)-15-alkil-PGA,, PGA2, 15-alkü-PGA2, 15(R)-15-alkü-PGA2, PGF2£e 15-alkil-PGF2a és 15(R)-15-alkil-PGF2a helyettesített fenil- és naftilészterei, tehát a Z helyén a fentebb említett (A) - (P) csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelm&en az e leírás alább következő részeiben ismertetett és az alább következő példákban részletesen szemléltetett reakciókkal és eljárásokkal történik. A leírás egyszerűsítése érdekében az alábbiak során a találmány szerinti eljárással előállítható, fentebb felsorolt illetőleg meghatározott prosztaglandin-vegyületeket illetőleg prosztaglandin-analógokat „PG-vegyületek” általános megnevezéssel fogjuk említeni. Ugyancsak a leírás egyszerűsítése érdekében az alábbiakban a „helyettesített fenol” kifejezést olyan értelemben alkalmazzuk, hogy az magába foglalja a fenti meghatározásnak megfelelő észterek képzésére alkalmas valamennyi fenol- és naftol-származékot. A felsorolt észterek előállítására különféle eljárások ismeretesek, ezek az eljárások a kapott termék hozama és tisztasági foka szempontjából is különböznek egymástól. így például az egyik módszer szerint a PG-vegyületet valamely tercier aminsóvá alakítják át, ezt pivaloil-halogeniddel reagáltatják, majd az így kapott vegyes savanhidridet a megfelelő fenollal reagáltatják. Pivaloil-halogenid helyett alkalmazható ebben az eljárásban valamely alkil-halogenid vagy pedig valamely fenilszulfonil-halogenid, például p-toluolszulfonü-klorid is. Ilyenfajta eljárásokat például a 775 106 és 776 294 számú belga szabadalmi leírások ismertetnek. Egy másik ismert módszer szerint valamely kapcsoló reagenst, például diciklohexil-karbodiimidet alkalmaznak, ilyen eljárást Fieser és munkatársai, „Reagents for Organic Synthesis”, New York, 1967, John Wiley and Sons Inc., 231-236 old. ismertetnek. A PG-vegyületet 1— 10 mól-ekvivalens fenolszármazékkal reagáltatják, 2- 10 mól-ekvivalens diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, oldószerként piridint alkalmaznak. Az ilyen észterek előállítására azonban legelőnyösebben az alábbi új eljárást alkalmazhatjuk: 1. a PG-vegyületből és valamely klórhangyasav-észterből, például klórhangyasav-izobutilészterből valamely tercier amin jelenlétében vegyes anhidridet képezünk, majd 2. a vegyes anhidridet a megfelelő fenollal vagy naftollal reagáltatjuk. Az említett vegyes anhidrid szerkezetét a (XII) általános képlet szemlélteti optikailag aktív P6-vegyületek esetében, e képletben , A és Y jelentése megegyezik,a fenti meghatározás szerintivel. Az anhidrid könnyen képezhető —40 C° és +60 C* közötti, előnyösen —10 C* és +10 C° közötti hőmérsékleten, ebben a hőmérséklet-tartományban a reakció sebessége a gyakorlati követelményeket kielégítően nagy, viszont mellékreakciók még legfeljebb minimális mértékben lépnek fel. Az anhidrid-képzési reakcióhoz a klórhangyasav-izobutilésztert előnyösen feleslegben, például 1 mól PG-vegyületre számítva 1,2-4,0 mól-ekvivalens mennyiségi arányban alkalmazzuk. A reakciót előnyösen valamely oldószerben folytatjuk le, oldószerként különösen aceton alkalmas, bár más, viszonylag nem-poláros oldószerek, mint acetonitril, 5 10 lí 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
