173405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin- észterszármazékok előállítására
3 173405 4 lyozására, vö.: Bergstrom és munkatársai (idézett közlemény). A racém PGF2tt alkalmazására vonatkozólag például E. S. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) közölnek adatokat. A 15-alkil-PGE! vegyületek és 15(R)-epimerjeik 5 szerkezetét a (VI) általános képlet, a 15-alkil-PGE2 vegyületek és 15(R)-epimerjeik szerkezetét a (VII) általános képlet, a 15-alkil-PGA, vegyületek és 15(R)-epimerjeik szerkezetét a (VIII) általános képlet, a 15-alkil-PGA2 vegyületek és 15(R)-epi- ío merjeik szerkezetét a (IX) általános képlet, a 15-alkil-PGF2Q vegyületek és 15(R)-epimerjeik szerkezetét pedig a (X) általános képlet szemlélteti, ezekben a képletekben Y’ az alábbi csoportok valamelyikét képviseli: 15 . .'A OH.CHs OH vagy ^'A c2hs oh ahol a szaggatott vonal a szokásos módon a 20 hidroxilcsoportnak a természetes, vagyis „S ’’-konfigurációban való kapcsolódását a vastag vonallal jelölt kötés pedig a hidroxilcsoportnak az epivagyis „R”-konfigurációban való kapcsolódását jelöli az oldalláncbeli 15-helyzetű szénatomon. E 25 jelölési módot részletesebben például Nugteren és munkatársai, Nature 212, 38 (1966), valamint Cahn, J. Chem. Ed. 41, 116 (1964) ismertetik. A 15-alkil- és 15(R)-15-alkü-PGE1, -PGE2 és PGF2a vegyületek mind optikailag aktív, mind 30 pedig racém alakjaiban már ismeretesek, vö.: például 3 728 382 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás. Ugyancsak ismeretesek már a 15-alkil- és 15(R)-15-alkil-PGAi és -PGA2 vegyületek optikailag aktív és racém alakjai is, vö.: 35 772 584 számú belga szabadalmi leírás. Ezek a 15-alkil-helyettesített prosztaglandin-analógok szintén alkalmazhatók a fentebb említett farmakológiai és gyógyászati célokra. A fent ismertetett vegyületek olyan észterei, 40 amelyekben a karboxilcsoport hidrogénatomja helyén valamely szénhidrogén- vagy helyettesített szénhidrogén-csoport áll. Ilyen vegyületek például a PGEi-metilészter [B. Samuelsson, J. Bioi. Chem. 238, 3229 (1963), 3 069 322 számú Ameri- 45 kai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírás], a 15-metil-PGEi - és dl -15metil-PGE! -metilészter [G. L. Bundy és munkatársai, Ann. N. Y. Acad. Sei. 180, 76 (1971)], a PGEi-etilészter [R.Ryhage és munkatársai, Biochem. Biophys. Res. Commun. 50 19, 279 (1965)], a PGEi-(oktafluor-l-pentil)-észter (775 106 számú belga szabadalmi leírás), a PGE2 [B. Samuelsson, J. Bioi. Chem. 238 , 3229 (1963)], a 15-metil-PGE2 -metilészter [E. W. Yankee és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 94, 3651 (1972)], a 55 PGE2-decilészter (765 732 számú belga szabadalmi leírás), a PGE2{2-fenoxi-etil)-észter (776 294 számú belga szabadalmi leírás), a PGE2-fenil- és -alküfenil-észterek (1 282 661 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), a PGE2-p-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-fe- 60 tál-, -alfa- és -béta-naftil- és -5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftil-észterek (775 106 számú belga szabadalmi leírás), a PGAi- és PGA2-metilészter [J. P. Lee és munkatársai, Biochem. J. 105, 1251 (1967)], a PGF2a-metilészter [B. Samuelsson, J. Bioi. Chem. 65 238, 3229 (1963)], a PGF2a-metilészter racém alakja [E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)], a 15-metil-PGF2a-metilészter [E. W. Yankee és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 94, 3651 (1972)], a PGF2Crfenil-, -alkilfenil-, valamint -1-naftil-észterei (1 040 544 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) és a PGF2a-a-naftilészter (775 106 számú belga szabadalmi leírás). A jelen találmány feladata a PGEi, 15-alkil-PGEi, 15(R)-alkil-PGEi, PGE2, 15-alkil-PGE2, 1 5(R)-15-alkil-PGE2, PGA1; 15-alkil-PGA!, 15(R)-15-alkil-PGAi, PGA2, 15-alkil-PGA2, 15(R)-15-alkil-PGA2, PGF2a, 15-alkü-PGF2ú, 15(R)-15-alkil-PGF2a prosztaglandinok illetőig prosztaglandin-analógok és racém alakjaik új észter-származékainak előállítása volt. A találmány értelmében elsősorban helyettesített fenol- és naftolésztereket állítunk elő. A találmány egyik lényeges további feladata az volt, hogy ezeket az új észtereket jól ömleszthető (össze nem tapadó) kristályos termékek alakjában állítsuk elő, e feladat megoldása érdekében új eljárást is alkalmazunk az ilyen vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható észterek a (XI) általános képlettel jellemezhetők, e képletben Jp egy (Xla), (Xlb) vagy (XIc) képletű csoportot, A -CH2-CH2- vagy cisz-CH=CH-csoportot, ha helyén (Xla) vagy (Xlb) képletű csoport áll és cisz—CH=CH— képletű csoportot, ha _£s) helyén (XIc) képletű csoport áll, Z egy (A), (B), (C), (E), (F), (G), (H), (I1), (J), (K), (L), (M), (N) vagy (P) képletű csoportot, A A\ ."A H OH, CH3 OH, CHs OH, /\ C2Hs OH, vagy C2H5 csoportot képvisel. \ OH A (XI) általános képletű vegyületek tehát a PGEl 15-metil-PGE,, 15(R)-15-metil-PGE,, 15-etil-PGE,, 15(R)-15-etil-PGEj, PGE2, 15-metil-PGE2, 15(R)-15-metil-PGE2, 15-etü-PGE2 15(R)-15-etü-PGEj, PGA,, 15-metil-PGA,, 1 5(R)-1 5 -metil-PGAi , 1 5-etil-PGA,, 1 5(R)-15-etil-PGAj, PGA2, 15-metü-PGA2, 15(R)-15-metil-PGA2, 15-etil-PGA2, 15(R)-15-etil-PGA2, PGF2a 15-metil-PGF2a 15(R)-15-metil-PGF2tt) 15-etií-PGF2ű) 15(R)-15-etil-PGF2a, valamint a megfelelő racém vegyületek [amelyek a megfelelő (XI) általános képletű vegyületből és e képlet tükörképének megfelelő szerkezetű vegyületből állnak] a Z helyettesített fenililletőleg naftilcsoporttal képezett észterei. 2
