173398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(d-2-acilamido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
9 173398 10 tátot adunk a reakcióelegyhez és a kapott elegyet kirázzuk. Ezután elválasztjuk a vizes fázist, a pH-t citromsavval 3-ra állítjuk és az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 3,80 g D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenil-ecetsavat kapunk sárga tűk formájában. Olvadáspont: 111-113 C° (bomlik). IR spektrum: J'mUa°1: 3370’ 3250> 1705> 1650> 1625 cm'1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf=o ,36 (szilikagél-lemez, oldószer: etilacetát-meta nol-ecetsav 10 :1 :1 arányú elegye) 4. 897 mg D-2-[D-2(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenil-ecetsavat, 655 mg 6-amino-penám-3-karbonsav-szukcinimidometil-észtert és 230 mg N-hidroxi-szukcinimidet 10 ml dimetilformamidban oldunk. 412 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk keverés közben az oldathoz -5 C°-on és az elegyet azonos hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és a vizes elegyet 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml etilacetát elegyével extraháljuk. Az extraktumot 5%-os citromsav oldattal, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk egymásután. Ezután az extraktumot szárítjuk, 40 C° alatti hőmérsékleten bepároljuk az oldószer eltávolítása végett. A maradékhoz étert adunk és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. 1200 mg 6-/D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenilacetamido/-penám-3- -karbonsav-szukcinimido-metilésztert kapunk sárga kristályos por formájában. Olvadáspont: 143—144C° (bomlik). IR spektrum: 3290, 1780, 1760, 1730, 1715, 1650 cm'1 Vékonyrétegkromatográfia: Rj^ 0,17 (szilikagél-lemez, oldószer: etilacetát-tetrahidrofurán 2 :1 arányú elegye) 5. 755 mg 6-/D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenila minő )-3-N-metilkarbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenilacetamido/-penám-3-karbonsav-szukcinimidometil-észtert 5 ml dimetilformamidban oldunk. 250 mg 2-etilhexil-2-inerkaptoacetát nátrium sót adunk az oldathoz és az elegyet 0—5 C° közötti hőmérsékleten hagyjuk állni 40 percig. 10 ml vizet és 10 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez és az elegyet kirázzuk. Ezután elválasztjuk a vizes fázist, a pH-t 5%-os citromsav hozzáadásával 3-ra állítjuk és az elegyet 20 ml tetrahidrofurán és 10 ml etilacetát eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd 30 C° alatti hőmérsékleten bepároljuk és így eltávolítjuk az oldószert. 590 mg 6-/D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenilacetamido/-penám-3- -karbonsavat kapunk sárga kristályos por formájában. Olvadáspont: 165—167 C* (bomlik). IR spektrum: ^max1: 3400> 3250, 1780> 1730’ 1640 Cm_1 Vékonyrétegkromatográfia : Rf= 0,59 (szilikagél-lemez, oldószer: tetrahidrofurán-metanol-ecetsav 5 : 0,3 :0,3 arányú elegye) 6. 1,1 g 6-/D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenilacetamido/-penám-3-karbonsavat 15 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk és 830 ing tiobenzamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Az elegyet 30 C° alatt bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. Tetrahidrofuránt adunk a kapott maradékhoz és a csapadékot szűréssel különítjük el. A csapadékhoz vizet, tetrahidrofuránt és etilacetátot adunk és kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és tetrahidrofurán-etilacetát eleggyel mossuk, majd liofilizáljuk. 700 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2 -p-hidroxif enilacetamido ] - -penám-3-karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 198-201 C° (bomlik). 4. példa 632 mg 6-/D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3 -karba moil-prop io na mido]-2-p-hidroxifenilacetamido/-penám-3-karbonsavat és 410 mg tiobenzamidot 2 ml tetrahidrofurán és 8 ml metanol elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióelegyet 30 C° alatti hőmérsékleten bepároljuk és így eltávolítjuk az oldószert. 5 ml tetrahidrofuránt adunk a maradékhoz és a halvány sarga kristályos csapadékot szűréssel különítjük el. Miután tetrahidrofuránnal mostuk a csapadékot, vízben oldjuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet kétszer 4 ml (2:1 arányú) tetrahidrofurán-etilacetát eleggyel mossuk, majd liofilizáljuk. 410 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-karbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárga kristályos por formájában. Olvadáspont: 202—205 C° (bomlik). IR spektrum: 3250, 1760, 1665, 1600 cm'1 Vékonyrétegkromatográfia: Rp 0,30 (szilikagél-lemez, oldószer: n-butanol-ecetsav-víz 4:1:1 arányú elegye) 5. példa 1. 897 mg D-2-[D-2-(o-nitrofenil-szuIfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido]-2-p-hidroxifenilecetsavat és 202 mg N-metilmorfolint 10 ml dimetilformamidban oldunk. 217 mg etil-klórkarbonát 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk az oldathoz (-25)-(-20) C° közötti hőmérsékleten keverés közben. Öt perccel később 764 mg 6-amino-penám-3-karbonsav-trietilamin só 4 ml vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez (-10)-(-8)Co-on, majd az elegyet az 1. példa 4. részében leírt módon dolgozzuk fel. 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 65 5
