173394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-t-(heterociklusos acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
19 173394 20 Ta> Oh HO-A—R -X Op. c° bomlás 57. 2-metil-3-metilszulfonil4-hidroxi-5-piridil-4-hidroxi-fenil-1 -metil-tetrazol-5-il-merkapto-218-226 58. 2-metil-4-hidroxi-5-piridil-4-hidroxi-fenilkarbamoiloxi-220-228 1. vonatkoztatási példa 3-acetoximetil-7a-metoxi-7ű-(2-amino-2- -fenil)acetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter-hidroklorid előállítása (XVIII) képletű vegyület 10 15 1,05 g nátriumhidrogénkarbonátot hozzáadunk 2,34 g 3-acetoximetil-7a-metoxi-7/3-amino-3-cefem-4- -karbonsav-benzhidrilészter és 1,28 g D-fenilglicilklo- 20 rid-hidroklorid 20 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához, majd az elegyet hűtés közben 6 óra hosszat erőteljesen keverjük. Az elegyet ezután az oldhatatlan anyagok eltávolítása érdekében szűrjük. Az oldhatatlan anyagot ezután diklórmetánnal 25 mossuk, a szűrlettel egyesítjük és az egészet szárazra pároljuk. Ily módon 2,8 g kívánt terméket kapunk. 2. vonatkoztatási példa 30 3-acetoximetil-7a-metoxi-7ß-[(2-N-terc-butoxikarbonilamino-2-fenil)-acetamido ]-3 -cefem-4- -karbonsav-benzhidrilészter előállítása (XIX) képletű vegyület 35 2,52 g D-a-terc-butoxikarbonilaminofenilglicin és 1,01 g trietilamin 40 ml tetrahidrofuránnal készített és -10C°-ra hűtött oldatához cseppenként hozzá- 40 adunk 1,365 g klórhangyasav- izobutilésztert és az anyagokat 30 percig reagálni hagyjuk. A keletkező reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk 4,68 g 3-acetoximetil-7a-metoxi-70-amino-3-cefem4-karbonsav-benzhidrilészter tetrahidrofurános oldatát és az 45 elegyet 1,5 óra hosszat —10 C* és —5 C° között keverés közben reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet ezt követően szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos réteget hűtött, hígított, vizes nátrium- 50 hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, így 5,2 g kívánt terméket kapunk. 55 3. vonatkoztatási példa 3-acetoximetil-7a-n)etoxi-7ß-[(D-2-amino-2- -fenil)acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-trifluoracetát előállítása 60 (XX) képletű vegyület 1,0 g 3-acetoximetil-7a-metoxi-70-[(2-N-terc-butoxikarbonilamino-2-fenil)acetamido]-3-cefem4-kar- 65 bonsav-benzhidrilésztert hozzáadunk 5 ml trifluorecetsav és 1 ml anizol hűtött oldatához, majd az egészet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml dietiléterbe öntjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és vízmentes foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 0,45 g kívánt terméket kapunk. 4. vonatkoztatási példa 3-acetoximetil-7a-metoxi-7ß-[2-(N-p-metoxibenziloxikarbonilamino)-2-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter előállítása (XXI) képletű vegyület 3,31 g D-o-p-metoxibenziloxikarbonilamino-p-hidroxifenilglicin és 1,01 g N-metilmorfolin 30 ml acetonitrillel készített oldatát —10 C°-ra hűtjük és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 1,36 g klórhangyasav-izobutilészter 5 ml acetonitrillel készített oldatát, majd az elegyet -10 C°-on keverés közben 40 percig reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 4,68 g 3-acetoximetil-7a-metoxi-7ß-amino-3-cefem-4-karbonsavbenzhidrilészter acetonitriles oldatát, maid a kapott reakcióelegyet 1,5 óra hosszat —10 C* és —2 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig diklórmetánban oldjuk. A diklórmetános réteget hűtött, híg, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, ily módon 6,2 g kívánt terméket kapunk. 5. vonatkoztatási példa 3-acetoximetil-7a-metoxi-7|3-[(D-2-amino-2- -p-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefem4- -karbonsav-triklóracetát előállítása (XXII) képletű vegyület A (XXII) képletű vegyületet a 3. vonatkoztatási példában leírt módon állítjuk elő. Az 1-5. vonatkoztatási példákban leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket is. 3-[(l-metiltetrazol-5-il)tiometil]-7tt-metoxi-7/í-[(D-2-amino-2 -fenil)acetamido ]-3-cefem4-karbonsavbenzhidril-észter-hidroklorid, 3-karbamoiloximetiI-7a-metoxi-7/3-[(D-2--amino-2-fenil)acetamido]-3-cefem4--karbonsavbenzhidrilészter-hidroklorid, 10
