173384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotienil-karbamid-fenil alkánsavak és származékaik előállítására
13 173384 14 víz és 200 ml etanol keverékében 19,1 g 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-vajsav-metilésztert szuszpendálunk, és a szuszpenziót 20°-on 48 óra hosszat keveijük. A keletkezett oldatot 300 ml desztillált vízzel hígítjuk, összesen 600 ml dietiléterrel háromszor mossuk, hozzáadunk 3 g aktívszenet, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket jégfürdőben hűtött 100 ml, 5 n sósavba csepegtetjük, és a hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a közeg hőmérséklete 10° alatt maradjon. A kivált kristályokat ezután szűrőn elválasztjuk, összesen 150 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20°-on, 20 Torr nyomáson szárítjuk. Uy módon 15,8 g 2-[3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-vajsavat kapunk. Olvadáspontja 240°. A 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b jtienil-2-karbonil)-fenil]-vajsav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 300 ml metilénklorid és 150 ml metanol elegyében 20 g 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-butironitrilt oldunk, a kapott oldatot jégfürdőben hütjük, és vízmentes hidrogénkloridgáz-áramot 1 óra hosszat élénken buborékoltatva át rajta, telítjük, majd 2 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. Ezután a reakciókeverékhez 350 ml desztillált vizet adunk, és fokozatosan melegítve addig desztilláljuk a metilénkloridot, amíg a reakciókeverék hőmérséklete a 65 °C-ot el nem éri, majd ezen a hőmérsékleten további 1 óra hosszat melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után a kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 50 ml, jéghideg metanollal kétszer mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 19,1 g 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]vajsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 143 SC. A 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno]2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-butironitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 15,6 g tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsav-metilészter, 16,3 g 2-(3-klórformU-fenil)-butironitril és 400 ml metilénklorid keverékéhez 1 óra alatt kis részletekben 20 °C-on hozzáadunk 53,5 g vízmentes alumíniumkloridot, és a reakciókeveréket 5 óra hosszat 20 °C körüli hőmérsékleten keveijük, majd 600 g tört jég és 50 ml 12 n sósav keverékére öntjük. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és összesen 600 ml metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat összesen 900 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott száraz maradékot 100 ml forró acetonitrilben oldjuk, az oldatot hűtjük, beindítjuk a kristályosodást, és 1 óra hosszat 4 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml jéghideg acetonitrillel kétszer mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 20 g 2-[3-(5-metoxikarbonil tieno[2,3-b]tienil-2-karbonfl)-fenil]-butironitrilt kapunk. Olvadáspontja 130 °C. A 792 218 számú belga szabadalmi leírásban a 2-(3-klőrformil-fenil)-propionitril előállítására ismertetett módszer szerint eljárva, 57 g nyers 2-(3-karboxi-fenil)-butironitrilből 25,7 g 2-(3 klórformil-fenil)-butironitrilt állíthatunk elő. A termék forráspontja 1 Torr nyomáson 145 °C. E. R. Biehl módszere [J. Org. Chem., 31, 602 (1966)] szerint 115 g 2-klór-benzoesav-nátriumból és 138 g butironitrilből 57 g nyers 2-(3-karboxi-fenil)-butironitrilt állíthatunk elő. A termék olvadáspontja 104 °C. 5. példa 12.5 g 2-[3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-hexánsav és 1 g rézpor keverékének 100 ml kinolinnal készült szuszpenzióját 35 percig 165 °C- on, majd 10 percig 190 °C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtése után 120 ml, 12 n sósav és 400 ml desztillált víz elegyébe öntjük, és összesen 300 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítve összesen 60 ml, 2 n sósavval kétszer, majd összesen 90 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton 0,5 g aktívszén jelenlétében szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. Ily módon 11,6 g nyers 2- [3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-hexánsavat kapunk. 4 ml etanolamin 140 ml desztillált vízzel készült oldatában 50 °C-on feloldunk 22,8 g nyers 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-hexánsavat. A kapott zavaros oldatot lehűlése után 2 g aktívszénnel keverjük, és szűréssel elválasztjuk. Az átlátszó oldatot 12 n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk, és összesen 300 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítve összesen 150 ml, 2 n sósavval háromszor, majd összesen 250 ml desztillált vízzel ötször mossuk, 0,5 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 15 g maradékot 90 ml forró acetonitrilben oldjuk, és az oldatot forrón szűrjük. A szüredéket 1 óra hosszat 4 °C-on hűtve, a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml jéghideg acetonitrillel háromszor mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 12 g 2-[3-(tieno[2,3 - b] tienil)-2-karbonil)-fenil]-hexánsavat kapunk. Olvadáspontja 131 °C. A 2-[3-(5-karboxi-tieno[2,3-b ]tienil-2-karbonil)-fenil]-hexánsavat a következő módon állíthatjuk elő: 29.6 g 2-[3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2- -karbonil)-fenil]-hexánsav-metilésztert 15,5 g szemcsés káliumhidroxid, 50 ml desztillált víz és 100 ml etanol keverékében szuszpendálunk, és a szuszpenziót 17 óra hosszat 20 °C-on keveijük. Ezután 40—50 °C-on, 30 Torr nyomáson az oldószereket ledesztilláljuk, és a száraz maradékot 150 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldatot 0,5 g aktívszénnel keveijük, majd szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 5 n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és összesen 150 ml desztillált vízzel háromszor mossuk. A kristályokat szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 70 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 28,4 g nyers 2-[3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-hexánsavat kapunk. Olvadáspontja 208 °C. Ezt a savat a következő módon tisztítjuk: 14 g nyers 2-[3-{5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-kar-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
