173384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotienil-karbamid-fenil alkánsavak és származékaik előállítására
7 173384 8 társai módszeréhez [ Science, 183, 1085 (1974)] hasonló eljárással meghatározva, 3 és 100 mg/kg közötti perorális adag hatására észleltük. A gyulladásellenes hatást patkányokban K. F. Benzitz és L. M. Hall. módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185, (19o3)] szerint meghatározva, 10 és 150 mg/kg közötti perorális adag váltotta ki-Egerekkel végzett állatkísérletekben akut toxicitást perorális beadás esetén 300—900 mg/kg vagy 900 mg/kg-nál is nagyobb adag okozott. Terápiás célokra az új I általános képletű vegyületek savként vagy farmakológiailag elfogadható, azaz az alkalmazott mennyiségben nem toxikus sóik alakjában használhatók. A farmakológiailag elfogadható sók például a következők lehetnek: alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal, lítiummal vagy alkáliföldfémekkel, ammóniummal, nitrogéntartalmú bázisokkal, például etanolaminnal, lizinnel alkotott sók, valamint az ásványi savak sói, például hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok vagy a szerves savak sói, például acetátok, propionátok, szukcionátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, teofillin-acetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz-a-oxinaftoátok vagy ezen vegyületek szubsztitúcíós származékainak sói. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 122 ml, 1:1 arányban etilénglikolt és 6 n nátriumhidroxid-oldatot tartalmazó keverékben szuszpendálunk 34,7 g 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionitrilt, majd a kapott szuszpenziót 21 óra hosszat visszafolyatásközben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 25 °C-ra lehűtjük, 610 ml vízzel hígítjuk, 0,2 g aktív szénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket keverés közben 200 ml 2 n sósavhoz csepegtetjük, és közben a hőmérsékletet 24-25 °C-on tartjuk, majd a keverést további 1 óra hosszat folytatjuk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, összesen 750 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, és 20 Torr nyomáson, 25 °C-on szárítjuk. Az így kapott terméket összetörjük, és a szárítást 1 Torr nyomáson, 25 °C-on, 24 óra hosszat tovább folytatjuk. A kapott 27,5 g, 90 °C olvadáspontú nyers terméket 107 ml metanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 0,2 g aktívszenet, és a keveréket szűréssel elválasztjuk. A szűrőn levő anyagot összesen 32 ml metanollal háromszor mossuk, a szüredékeket egyesítjük, 53,5 ml 3,42 n metanolos nátriummetilát-oldattal közömbösítjük, hozzáadunk 0,5 g aktív szenet, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékeket bepároljuk. A kapott maradékhoz hozzáadunk 2,2 g, ugyanilyen módon előállított terméket, és 321 ml metiletilketonból átkristályosítjuk. 16 óra hosszat tartó, 5 °C-on való állás után a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, 50 ml metiletill.etonnal egyszer, és összesen 150 ml dietiléterrel háromszor mossuk, és 24 óra hosszat 60 °C-on, 1 Torr nyomáson szárítjuk, majd 58% nedvességtartalmú atmoszférában tartjuk az állandó súly eléréséig. így 8,5 g 2-[3-(tieno[2)3-b]tienil-2-karbonil)-fenil J-propionsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspontja 285 °C. 4 A 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2- karbonil)-fenil]-propionitrilt a következő módon állítjuk elő: 50 g vízmentes alumíniumklorid 425 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 23,8 g tieno-[2,3-b]tiofén és 29,6 g 2-(3-klórformil-fenil)-propionitril keverékét. A reakciókeverék hőmérsékletét 16 óra hosszat 25 °C- on tartjuk, majd 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, és lehűlése után hozzáadunk 600 ml desztillált vizet és 50 ml 12 n sósavat. A szerves fázist dekantáljuk, és a vizes fázist összesen 200 ml metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, összesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, hozzáadunk 50 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatot, és 2 óra hosszat 25°-on keverjük. A szerves fázist dekantáljuk, összesen 2000 ml desztillált vízzel négyszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd 5 g aktív szénnel kezelve szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A kapott 43,6 g maradékot 410 g kovasavgélt tartalmazó, 4,8 cm átmérőjű és 47 cm magas oszlopon kromatografáljuk, és összesen 1500 ml metilénkloriddal eluálunk. Az első 500 ml-es frakciót kiöntjük. A két következő frakciót egyesítve és bepárolva, száraz maradékként olaj alakjában 16,9 g 2,[3<tienol[2,3-b ]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionitrilt kapunk. A termék Rf-értéke (kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva és metilénklorid oldószerrel futtatva): 0,60. A tieno[2,3-b]tiofént ,A. Bugge módszere [Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968)] szerint állíthatjuk elő. A 2-(3-klórformil-fenil)-propionitrilt a 792 218 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 2. példa 24 g 3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil-ecetsav, 4 g rézpor és 100 g fontainebleaui homok homogén keverékét 1 óra hosszat 290 °C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után összesen 350 ml metilénkloriddal ötször mossuk, és az egyesített metilénkloridos fázisokat összesen 400 ml, 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal ötször mossuk. Az alkalikus oldatokat egyesítve, 1 g aktívszénnel kezeljük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 12 n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk, majd összesen 300 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítve, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 17,3 g maradékot 50 ml forró acetonitrilben oldjuk, és az oldatot megszűrjük. A szüredéket 1 óra hosszat 4 °C-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és összesen 15 ml jéghideg acetonitrillel háromszor mossuk. Szemcsés káliumhidroxid vízelvonószer jelenlétében 20 °C - on, 20 Torr nyomáson szárítva, 10,6 g nyers 3-tieno[2,3-b]tienil -2-karbonil)-fenil - ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 121 °C. 22,6 g nyers 3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil-ecetsavat 80 ml forró acetonitrilben oldunk, az oldathoz 0,5 g aktívszenet adunk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 1 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, összesen 15 ml jéghideg acetonitrillel mossuk. Szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 Torr nyomáson, 20 °C-on szárít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
